垂體泌乳素大腺瘤患者術(shù)后內(nèi)分泌的變化及臨床療效分析

秦福創(chuàng)，何國(guó)龍，金許洪，葉 欣，尹 劍

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（杭州 310003）

垂體腺瘤是神經(jīng)外科常見(jiàn)的腫瘤之一，多為良性，惡性罕見(jiàn)。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，垂體腺瘤的檢出率明顯增加。垂體腺瘤中泌乳素腺瘤的發(fā)病率居首位，約為40%，年發(fā)病率為（6～10）例/百萬(wàn)人[1]。泌乳素腺瘤根據(jù)其大小可分為三類(lèi)，即直徑≤10 mm 者為微腺瘤，10～40 mm 者為大腺瘤，直徑＞40 mm 者為巨腺瘤。垂體泌乳素腺瘤的典型特征是高泌乳素血癥，結(jié)合影像學(xué)檢查，排除高泌乳素血癥的已知原因，臨床診斷并不困難。垂體泌乳素腺瘤導(dǎo)致女性月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)、泌乳、不孕，以及視力下降和視野缺損等；導(dǎo)致男性頭痛、性功能障礙（輸精管萎縮、精液、精母細(xì)胞和精子全面減少，精子成活率低）、視力下降和視野缺損等。因此垂體腺瘤可能通過(guò)減少促性腺激素釋放激素（GnRH）及其生物學(xué)活性，也可能通過(guò)減少促卵泡素（FSH）、黃體生成素（LH）的分泌來(lái)影響生殖器官的功能，在臨床上的表現(xiàn)主要是影響生殖器官的功能。垂體泌乳素腺瘤的治療目的是恢復(fù)機(jī)體正常的內(nèi)分泌功能，消除腫瘤的占位效應(yīng)和阻止復(fù)發(fā)等。本文將2007年l月—2011年5月間我科手術(shù)治療的45例垂體泌乳素大腺瘤患者術(shù)后內(nèi)分泌變化和臨床效果，分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 45 例患者均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為垂體泌乳素腺瘤，并排除垂體瘤復(fù)發(fā)者、合并有其它分泌功能性垂體瘤患者，如GH 瘤、ACTH 瘤和TSH 瘤等。妊娠、哺乳期婦女，以及合并原發(fā)性甲狀腺功能低下、慢性肝腎功能衰竭等患者，可引起高泌乳素血癥，均給予排除。其中男性20 例，發(fā)病年齡18～55歲，平均年齡（40.15±6.29）歲，病程1 個(gè)月～10年，平均病程（3.34±1.20）年；女性25例，發(fā)病年齡18～46歲，平均年齡（37.58±6.04）歲，病程1個(gè)月～9年，平均病程（3.01±1.27）年。臨床癥狀：女性患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則（排除絕經(jīng)期影響）、閉經(jīng)、泌乳、不孕，以及視力下降和視野缺損等；男性患者主要表現(xiàn)為頭痛、性功能障礙、視力下降和視野缺損等。輔助檢查：鞍區(qū)MRI 檢查示鞍內(nèi)垂體存在異常信號(hào)，增強(qiáng)示正常垂體增強(qiáng)均勻明顯，而病灶不強(qiáng)化，病灶直徑在10 mm～40 mm；清晨空腹檢查血清泌乳素（PRL），其水平在30 ng/mL以上。

1.2 手術(shù)治療 患者均采用經(jīng)單鼻孔蝶竇入路切除術(shù)。術(shù)前行鼻腔準(zhǔn)備，剃光鼻毛。術(shù)中患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，全身麻醉，再次行鼻腔消毒。在軟骨和骨性鼻中隔處鼻黏膜，作一橫行切口，長(zhǎng)約1 cm左右。然后將軟骨和骨性鼻中隔離斷，并推向?qū)?cè)。置入Hardy擴(kuò)張器，撐開(kāi)鼻腔，充分顯露骨性鼻中隔和犁骨，找到兩側(cè)的蝶竇開(kāi)口。蝶竇開(kāi)口作為骨窗上界，蝶脊作為中線，然后鑿開(kāi)蝶竇前壁，根據(jù)手術(shù)情況可適當(dāng)擴(kuò)大開(kāi)口。進(jìn)入蝶竇后，首先將蝶竇內(nèi)黏膜清除，可以預(yù)防術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生[2]。辨認(rèn)鞍底的位置，使用高速磨鉆磨開(kāi)鞍底，然后將骨窗擴(kuò)大到15 mm左右。采用十字法切開(kāi)硬腦膜，進(jìn)入蝶鞍內(nèi)看見(jiàn)腫物后，常規(guī)切除之。腫瘤切除完畢，將適量明膠海綿填塞入鞍內(nèi)，動(dòng)作要輕柔，從而托起過(guò)度下沉的鞍隔，可以有效防止鞍隔撕裂。術(shù)后患者均常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。術(shù)后觀察患者尿量，當(dāng)尿量連續(xù)2 h超過(guò)250 mL/h，立即使用垂體后葉素，使尿量維持在100～150 mL/h，如仍不滿意，可給予長(zhǎng)效尿崩停。

1.3 觀察指標(biāo) 患者術(shù)前和術(shù)后1 d、1 周、1月、3月、6月和1年進(jìn)行血清泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、促卵泡素（FSH）、黃體生成素（LH）、孕酮（P）和睪酮（T）等測(cè)定，同時(shí)靜脈注射促性腺激素釋放激素（GnRH）類(lèi)似物Buserelin（100 μg）后分別在20、30、60、90 和120 min 后檢測(cè)LH 和FSH 的水平，從基礎(chǔ)水平上LH 上升2 倍、FSH 上升1.5 倍為促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激最佳反應(yīng)；5 d 后進(jìn)行人絨毛膜促性腺激素（hCG）促進(jìn)實(shí)驗(yàn)，肌內(nèi)注射hCG 2000 IU，分別在24、48、72 h 時(shí)抽血檢測(cè)睪酮（T），而T 的水平>9 nmol/L 為正常反應(yīng)并觀察患者臨床癥狀改變情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)[3]治愈：血清PRL水平恢復(fù)正常，尚在正常生理期的女性月經(jīng)正常；男性血睪酮正常，精子計(jì)數(shù)正常。明顯好轉(zhuǎn)：血清PRL 水平恢復(fù)正常，女性閉經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律，生育力低；男性血睪酮正常低值，精子計(jì)數(shù)低。好轉(zhuǎn)：血清PRL 水平下降大于80%，女性閉經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律，生育力低；男性血睪酮低，精子計(jì)數(shù)低。無(wú)效：血清PRL 水平下降小于80%，女性閉經(jīng)，生育力低；男性血睪酮低，精子計(jì)數(shù)低。治愈率和明顯好轉(zhuǎn)率為有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 按患者性別分組評(píng)價(jià)上述指標(biāo)。數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05時(shí)為有差異存在顯著性。

2 結(jié)果

2.1 患者手術(shù)前后血清PRL水平比較 血清PRL水平采用放射免疫方法檢測(cè)（正常值2.7～30.00 ng/mL），男、女性患者手術(shù)前PRL 濃度為分別為（418.92±83.93）ng/mL，（437.80±45.17）ng/mL，腫瘤體積分別為（23.4±6.2）cm3，（28.1±5.4）cm3，腫瘤體積和血清泌乳素（PRL）水平間存在顯著的相關(guān)性（r=0.6,P=0.5)男女患者血清PRL 水平變化分別如下：術(shù)后1 d 為（56.32±2.34）ng/mL，（44.32±10.70）ng/mL，術(shù)后1周（37.83±6.82）ng/mL，（35.12±7.09）ng/mL，術(shù)后1月（12.34±7.32）ng/mL，（10.54±5.42）ng/mL，術(shù)后3月（5.92±5.21）ng/mL，（9.64±3.53）ng/mL，術(shù)后6月（5.32±3.42）ng/mL，（9.68±3.61）ng/mL，術(shù)后1年（9.15±3.52）ng/mL。男女患者手術(shù)后血清PRL水平與術(shù)前比較，均表現(xiàn)顯著下降，存在顯著性差異（P ＜0.05）。手術(shù)后1月患者PRL 水平降至正常范圍?；卦L未發(fā)現(xiàn)一例血清PRL異常。說(shuō)明：考慮到絕經(jīng)期前女性患者激素水平隨生理期的正常波動(dòng)，血清PRL 測(cè)量采樣統(tǒng)一在生理期后7～14 d 采集。對(duì)已處于絕經(jīng)期的婦女，認(rèn)為此項(xiàng)數(shù)值在月中均處于穩(wěn)定水平。

2.2 患者術(shù)后臨床療效評(píng)價(jià) 患者術(shù)后3月、6月和1年分別進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，有效率分別為37.78%、60.00%和75.56%，詳見(jiàn)表1。

表1 患者術(shù)后臨床療效評(píng)價(jià)

2.3 患者手術(shù)前后血清生殖激素水平比較 術(shù)后患者血清E2、FSH、LH、P和T水平與手術(shù)前比較，均明顯好轉(zhuǎn)，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.4 藥物輔助治療 除常用的抗感染治療外，蝶竇手術(shù)未能完全切除瘤體的患者，手術(shù)后繼續(xù)采用D2受體激動(dòng)劑如多巴胺、溴隱亭、培高利特、卡麥角林等進(jìn)行治療。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥 主要并發(fā)癥45 例患者發(fā)生并發(fā)癥者14例，并發(fā)癥發(fā)生率31.11%。其中尿崩的發(fā)生7例，腦脊液鼻漏5例（及時(shí)加以自體脂肪填塞，術(shù)后平臥1周全部治愈），術(shù)后鼻出血和垂體功能低下各1例。

表2 手術(shù)前后患者血清生殖激素水平比較

3 討論

垂體瘤屬于顱內(nèi)腫瘤的范疇，在顱內(nèi)腫瘤中僅低于腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤和腦膜瘤。垂體瘤是一組由垂體前葉和垂體后葉及顱咽管上皮殘余細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，是最常見(jiàn)的鞍區(qū)腫瘤[4]。垂體瘤不僅具有占位性病變的臨床特征（如壓迫視神經(jīng)、視交叉導(dǎo)致視野缺損及視力下降），而且部分腫瘤具有內(nèi)分泌功能，可影響患者的機(jī)體新陳代謝和內(nèi)分泌激素的分泌，其中常見(jiàn)的是垂體泌乳素腺瘤。高泌乳素血癥是垂體泌乳素腺瘤常見(jiàn)的臨床癥狀之一，主要由于腫瘤導(dǎo)致下丘腦—垂體—性腺軸功能失調(diào)，患者常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則、溢乳、生殖功能下降、陽(yáng)痿等。

下丘腦—垂體—性腺軸是控制人體性激素分泌的分支，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素作用于垂體；垂體前葉產(chǎn)生垂體生殖激素，如FSH、LH作用于性腺，調(diào)節(jié)卵巢分泌E2、P等和睪丸分泌T等。女性卵巢也會(huì)分泌少量的T，男性的睪丸也會(huì)分泌少量的P 和E2 等。目前高泌乳素作用在下丘腦—垂體—性腺軸的部位還沒(méi)有充分闡述清楚，已有的研究發(fā)現(xiàn)高泌乳素不但影響下丘腦而且垂體和性腺也受到影響。我們的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前用注射GnRH 導(dǎo)致LH的顯著升高，說(shuō)明高泌乳素作用的主要部位為下丘腦，與Rama等[5]的研究一致；而FSH對(duì)注射GnRH的反應(yīng)并沒(méi)有顯著區(qū)別，可能是高泌乳素對(duì)FSH的損傷大于LH；術(shù)后注射GnRH 后LH 與FSH 的濃度繼續(xù)增加，這是由于術(shù)后PRL水平正?；湍[瘤對(duì)促性腺激素的作用減小。有報(bào)道稱血清泌乳素(PRL)的受體為L(zhǎng)eydig細(xì)胞和精管上皮細(xì)胞，適當(dāng)濃度的PRL 有助于Leydig 細(xì)胞的功能，但是高泌乳素?fù)p傷Leydig細(xì)胞功能和精子的數(shù)量。我們的研究發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)男性患者中睪酮T 的濃度低于正常水平，注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）后無(wú)論術(shù)前還是術(shù)后睪酮（T）濃度的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明Leydig 細(xì)胞只是功能性的受損，術(shù)后隨著PLR 水平的正常，睪酮T的濃度也逐步恢復(fù)，也進(jìn)一步證實(shí)我們的推理；手術(shù)治療后血清中的LH的水平與T存在著顯著地正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明高泌乳素作用的部位是下丘腦而不是Leydig細(xì)胞。垂體泌乳素腺瘤血中PRL 分泌紊亂，下丘腦收到這個(gè)反饋信息后會(huì)調(diào)整促黃體生成素釋放激素的分泌，以期調(diào)整血清中LH、FSH的量，最終調(diào)整P、E2、T的含量。當(dāng)垂體泌乳素腺瘤切除后，使患者高泌乳素血癥有效緩解，從而發(fā)生一系列的連鎖反應(yīng)，促使患者機(jī)體內(nèi)分泌紊亂逐漸恢復(fù)。

目前垂體泌乳素腺瘤的臨床治療，尚無(wú)統(tǒng)一的治療指南，無(wú)論采取何種治療方案，其主要目的都是：⑴減輕或消除腫瘤站位效應(yīng)，緩解腫瘤顱內(nèi)壓迫癥狀；⑵糾正機(jī)體激素分泌紊亂，使其恢復(fù)正常水平，從而消除患者月經(jīng)不規(guī)則、泌乳和性功能障礙等臨床癥狀；⑶盡可能保留和恢復(fù)垂體功能的完整性，提高患者的生活質(zhì)量；⑷預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。溴隱亭可以降低血清PRL水平和縮小垂體泌乳素腺瘤體積，除非視覺(jué)障礙明顯；腫瘤明顯卒中；患者對(duì)溴隱亭不耐受；患者自身強(qiáng)烈要求手術(shù)等情況外，泌乳素型腺瘤均應(yīng)首先考慮應(yīng)用溴隱亭治療。但是溴隱亭對(duì)胎兒有否致畸變作用,是否對(duì)于子代的性腺功能和生育能力有所影響并不清楚。因此我們并不建議常規(guī)采用，尤其對(duì)于未生育的年輕患者。我們采用手術(shù)治療垂體泌乳素大腺瘤，術(shù)后隨訪1年，術(shù)后3月、6月和1年有效率分別為37.78%、60.00%和75.56%?；颊呤中g(shù)后血清PRL 水平顯著下降，術(shù)后1月PRL水平降至正常范圍，隨后回訪無(wú)上升。并且術(shù)后患者血清E2、FSH 、LH、P 和T 水平較手術(shù)前，均逐漸好轉(zhuǎn)。結(jié)果表明：手術(shù)治療垂體泌乳素大腺瘤，尤其是年輕患者，臨床效果較好。

術(shù)中正確辨別腺瘤與正常垂體組織，是手術(shù)成功的關(guān)鍵；術(shù)前觀看鞍區(qū)冠狀CT 掃描圖像，仔細(xì)確定蝶竇氣化和鞍底骨質(zhì)情況，有助于術(shù)中定位；觀察MRI圖像，可以明確微腺瘤與正常垂體的關(guān)系，有利于確定硬膜切開(kāi)的部位和腫瘤切除范圍。我們?cè)谥委熤邪l(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前未經(jīng)藥物治療，腺瘤色澤呈淡紅或灰白色，質(zhì)地較松軟，服用藥物的患者，腫瘤細(xì)胞纖維化，質(zhì)地變韌；而正常垂體組織常呈黃色，質(zhì)地很韌，也有利于二者辨別。當(dāng)垂體泌乳素大腺瘤位于鞍內(nèi)和無(wú)鞍區(qū)周邊侵襲時(shí)，都可在顯微鏡下手術(shù)切除。經(jīng)單鼻孔蝶竇入路切除術(shù)治療垂體泌乳素大腺瘤，該手術(shù)入路可向鞍上延伸，具有創(chuàng)傷小、不進(jìn)顱、簡(jiǎn)易安全、并發(fā)癥少、腫瘤切除徹底等優(yōu)點(diǎn)[6-7]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，垂體泌乳素大腺瘤患者可先短期溴隱亭治療縮小腫瘤，隨后經(jīng)鼻蝶手術(shù)切除腫瘤，再輔以長(zhǎng)期溴隱亭治療至血清泌乳素水平降到正常，這樣不僅能達(dá)到臨床治愈，而且達(dá)到內(nèi)分泌治愈[8]。垂體泌乳素大腺瘤，尤其是累及下丘腦時(shí)，術(shù)后易引起并發(fā)癥，主要包括兩方面：⑴術(shù)中損傷下丘腦并發(fā)癥引起的下丘腦功能失調(diào)癥候群；⑵垂體前葉功能不全癥候群。術(shù)后要積極觀察，降低并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，手術(shù)治療垂體泌乳素大腺瘤臨床療效確切，有利于下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復(fù)正常，改善患者內(nèi)分泌激素水平。

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