急性冠脈綜合征患者高血糖的相關(guān)性研究

高松濤, 陳淑燕, 潘國忠

（1河北聯(lián)合大學(xué), 唐山 063009; 2中國煤炭總醫(yī)院心內(nèi)科, 北京 100028）

1 流行病學(xué)

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛，非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）等一系列臨床病征。持續(xù)性高血糖是指在癥狀發(fā)作后持續(xù)至少24h的血糖≥8.9mmol/L。急性和持續(xù)性的高血糖，并不是潛在的“糖尿病狀態(tài)”。有關(guān)糖尿病的歐洲心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急診收入院的ACS患者行葡萄糖耐量試驗后，22%的患者存在既往未診斷的糖尿病，此外尚有3%的患者存在糖調(diào)節(jié)受損。高血糖是很強的預(yù)測不良生存率及患者住院期間并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加的因素。與血糖控制正常的糖尿病患者相比，合并高血糖的糖尿病患者住院期間死亡率明顯升高。737例非糖尿病患者ACS發(fā)作后對其進(jìn)行50個月（中位數(shù)）的隨訪發(fā)現(xiàn)，入院血糖濃度每增加1mmol/L死亡風(fēng)險就會增加4%。急性高血糖可以表現(xiàn)為一過性入院血糖升高，也可以是高血糖持續(xù)存在。無論其是否患有糖尿病，入院時升高的血漿葡萄糖和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平已被證實亦是ACS院內(nèi)和長期預(yù)后不良的預(yù)測因子[1]。在STEMI中，入院血糖已成為院內(nèi)充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）和死亡的主要獨立預(yù)測因子[2]。而空腹血糖比入院隨機血糖對預(yù)測早期死亡率更為準(zhǔn)確。多項研究均表明在既往無糖尿病的ACS患者中糖代謝異常高達(dá)54%～67%。而且，如果僅以空腹高血糖來確認(rèn)糖代謝紊亂的話竟會漏診20%～30%的餐后高血糖患者，因此強調(diào)ACS治療過程中進(jìn)行全程的動態(tài)血糖監(jiān)測[3-5]。

2 發(fā)生急性高血糖的原因

2.1 應(yīng)激學(xué)說

該觀點認(rèn)為非糖尿病患者ACS早期血糖升高是應(yīng)激反應(yīng)所致，是機體的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)發(fā)生改變引起的。動物實驗和臨床研究表明，機體對于ACS早期最主要為神經(jīng)應(yīng)激反射，其反應(yīng)為交感-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的強烈興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、生長激素、胰高血糖素等分泌均增多，促進(jìn)糖原分解和糖原異生，同時抑制胰島素分泌，由此導(dǎo)致高血糖。Esposito等[6]認(rèn)為應(yīng)激性血糖升高對ACS的惡化作用是由于急性高血糖引起循環(huán)白細(xì)胞介素-18等炎癥因子水平升高的結(jié)果。非糖尿病患者ACS早期血糖應(yīng)激性增高的水平可以反映應(yīng)激性反應(yīng)的強烈程度。

2.2 潛在糖代謝紊亂學(xué)說

有學(xué)者認(rèn)為ACS早期高血糖是機體的一種重要的保護(hù)機制，血糖濃度的適度增高可改善梗死周圍組織的能量供應(yīng)，減少梗死周圍的缺血性損傷。此外，也不能排除應(yīng)激性高血糖和潛在性糖代謝紊亂兩種因素同時存在的可能。當(dāng)出現(xiàn)ACS癥狀時，使得潛在的高血糖被臨床發(fā)現(xiàn)。 這一觀點逐步得到越來越多的動物和人體實驗支持。

3 ACS伴發(fā)急性高血糖對心血管系統(tǒng)的不良影響

交感-腎上腺髓質(zhì)的強烈興奮，兒茶酚胺釋放增加，應(yīng)激性血糖濃度增高，導(dǎo)致胰島素絕對或相對不足，血漿游離脂肪酸濃度增高，脂肪酸能使受損的心肌耗氧量增高，影響心肌灌注，加重心肌再灌注損傷。升高的血糖水平會引起心臟電生理活動紊亂，甚至出現(xiàn)致命性的心律失常[7]。高血糖不利于心臟缺血早期再灌注的鈣恢復(fù)，細(xì)胞內(nèi)大量鈣堆積，引起細(xì)胞蛋白和脂質(zhì)代謝紊亂，干擾線粒體氧化、磷酸化過程，導(dǎo)致ATP生成障礙。由于胰島素缺乏或胰島素抵抗，葡萄糖的利用率明顯降低，脂肪加速降解，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA) ，后者增多也可以導(dǎo)致QT間期延長。高血糖產(chǎn)生的滲透性利尿作用，導(dǎo)致血容量下降和血流動力學(xué)改變，加重心功能不全。ACS患者高血糖可引起炎癥反應(yīng)增強，后者導(dǎo)致心律失常發(fā)生率增高，患者預(yù)后較差[8]。

高血糖可導(dǎo)致多種炎性標(biāo)記物水平增高，包括：C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、NF-κB等[9]。而炎癥介質(zhì)水平增高在合并糖尿病或糖耐量異常的ACS患者的血管炎性反應(yīng)中起著重要作用[10]。應(yīng)激性高血糖癥與首次無并發(fā)癥的ACS患者的炎性免疫反應(yīng)增強有關(guān)，并能促使心功能惡化[11]。Ravid等[12]將急性心肌梗死患者分為糖尿病高血糖組、非糖尿病高血糖組和正常血糖組，發(fā)現(xiàn)前兩組患者中最能反映自由基損害程度的脂質(zhì)過氧化物水平明顯升高，提示高血糖能夠增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重自由基對心肌細(xì)胞的損傷。

ACS后高血糖不僅可以促進(jìn)血小板激活和聚集，而且還可以促進(jìn)血液的凝固。急性高血糖變化伴隨凝血機制的一系列的變化，包括：纖維蛋白原半衰期縮短、纖維蛋白肽A合成和凝血酶活性增強、Ⅶ因子的合成和激活增加，引起纖溶減少和纖溶酶原激活物抑制劑的增加，從而產(chǎn)生血栓[13]。同時，高血糖引起糖化代謝產(chǎn)物增多，其代謝產(chǎn)物不但損傷血管內(nèi)皮，還會促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向受損內(nèi)皮趨化，加重內(nèi)皮損傷，打破了舒血管/縮血管比例，促進(jìn)血管收縮、管腔變窄[14]。

4 高血糖對ACS預(yù)后的影響

人們越來越注意到血糖水平對急性心血管事件的影響。動物實驗已證實高血糖對ACS的預(yù)后不良有顯著的預(yù)測作用。Kersten等[15]阻斷狗冠狀動脈誘發(fā)心肌梗死，發(fā)現(xiàn)血糖升高組的心肌梗死區(qū)占其相應(yīng)動脈供血區(qū)的（34±4）%，而血糖正常組僅為（24±2）%，說明高血糖可使實驗性心肌缺血所致的梗死面積擴大和加重缺血心肌組織的病理損害。大量的臨床研究亦表明，在ACS患者中，隨著血糖水平增高心力衰竭和心源性休克的發(fā)生率明顯增加。研究顯示快速血糖升高比慢性持久的高血糖產(chǎn)生更強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。ACS患者血糖水平越高FFA濃度越高，胰島素抵抗越強，心肌糖利用受損越嚴(yán)重，增加氧耗量，并潛在地加重心肌缺血。空腹血糖和餐后2h血糖升高，即使未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生心血管疾病的危險性也明顯增加[17,18]。Timmer等[19]研究發(fā)現(xiàn)對于預(yù)測ACS患者長期預(yù)后，入院血糖升高比先前存在的長期的糖代謝異常更有意義；Christiansen等[20]人的研究發(fā)現(xiàn)ICU危重患者住院期間的最高血糖與其住院期間死亡、出現(xiàn)并發(fā)癥、反復(fù)感染等不良預(yù)后顯著相關(guān)。Van den Berghe等[21]研究結(jié)果亦提示重癥患者血糖控制在4～6.1mmol/L較合適。Svensson等[22]發(fā)現(xiàn)住院期間連續(xù)監(jiān)測血糖最低值＞6.7mmol/L的ACS患者30天死亡率較最低血糖介于3.1～6.7mmol/L者顯著升高46%，且這一作用不受入院時血糖水平的影響。大量的資料整理分析顯示，ACS患者不良事件發(fā)生率及死亡率均隨血糖水平的增高而增加。

5 ACS血糖管理的主要問題

目前，對ACS患者急性高血糖的臨床治療情況，特別是動態(tài)血糖監(jiān)測，還沒有大樣本的研究，所以很多非糖尿病的高血糖患者的病情并沒有得到充分的重視。而這些非糖尿病的高血糖患者其預(yù)后往往比糖尿病患者更差，因此將ACS患者的血糖，尤其是非糖尿病ACS患者血糖控制在合理的范圍是一個值得關(guān)注的問題。HbA1c是評價糖尿病患者血糖控制水平的有用工具，但對ACS患者院內(nèi)及短期死亡的預(yù)測價值有限[23,24]。有研究表明，即使輕微的血糖升高也對ACS患者具有臨床意義[6]，而影響ACS的預(yù)后[25]。一般來說，對所有既往無明確糖尿病病史且ACS后伴有高血糖的患者，出院前應(yīng)查HbA1c，至少在ACS起病后4d查空腹血糖。上述檢查不應(yīng)該延長患者的住院時間。如果HbA1c和空腹血糖水平在正常范圍內(nèi)，不必常規(guī)行口服葡萄糖耐量試驗。治療方案：（1）ACS入院患者的高血糖（血糖水平高于11.1mmol/L）的處理：在避免發(fā)生低血糖的前提下，維持血糖水平低于11.1mmol/L。開始即可以考慮給予可調(diào)節(jié)劑量的胰島素輸注，并同時定時監(jiān)測血糖。（2）對因ACS入院的患者，不常規(guī)給予胰島素強化治療（靜脈輸注胰島素和葡萄糖，同時補鉀或不補鉀）控制高血糖，是因為尚無證據(jù)表明胰島素強化治療比常規(guī)治療更有效，相反胰島素強化治療費用略微昂貴而且發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加。對于一般糖尿病患者，推薦將的HbA1c控制在6.5%～7.0%以下；由于低血糖事件對心血管病高?；颊哳A(yù)后可產(chǎn)生顯著的不利影響，追求過低的血糖水平可能會顯著增加低血糖事件的發(fā)生率，而對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此對于高齡、糖尿病病史較長、心血管整體危險水平較高、具有嚴(yán)重低血糖事件史、預(yù)期壽命較短以及并存多種疾病的患者應(yīng)采取寬松的治療策略，并根據(jù)其整體危險水平確定個體化的血糖目標(biāo)。此類患者的血糖一般控制在空腹血糖＜7.8mmol/L，負(fù)荷2h血糖＜11.1mmol/L，并應(yīng)慎重對待低于7%的HbA1c目標(biāo)值。

盡管臨床試驗已經(jīng)證實高血糖對ACS患者預(yù)后的不良影響，但具體臨床實踐中大部分ACS患者的高血糖仍未得到及時合理的處理，而且還有許多問題待進(jìn)一步的臨床試驗和基礎(chǔ)研究給予解答。包括：（1）ACS患者高血糖定義無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多項大型臨床隨機研究對ACS患者的高血糖定義有所不同，如何限定合適的高血糖界定值還有待于進(jìn)一步的研究。（2）強化血糖控制的靶目標(biāo)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對于既往確診糖尿病或未診斷糖尿病的ACS患者的血糖控制靶目標(biāo)也可能存在差別。（3）目前住院ACS患者強化控制血糖的具體方法尚無統(tǒng)一認(rèn)識，其安全性、有效性和可行性尚有待于證實[26]。

綜上所述，ACS時伴發(fā)高血糖甚為常見，不僅要監(jiān)測空腹血糖，還要監(jiān)測餐后血糖，因為越來越多的證據(jù)表明，糖耐量受損階段即存在大血管病變，餐后2h血糖水平與空腹血糖相比可更好地預(yù)測心血管疾病和全因死亡[27]。糾正血糖紊亂有利于糾正機體能量代謝紊亂，并改善神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)失衡，有利于改善患者預(yù)后[28]。通過上述分析，建議臨床工作中嚴(yán)格監(jiān)測ACS患者的血糖，使住院期間患者血糖得到合理的控制，以改善ACS患者的短期及出院后的長期預(yù)后。

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