心臟再同步治療無(wú)應(yīng)答原因及預(yù)防措施

張賓，田福利

心力衰竭（心衰）是危害人類(lèi)健康的一大殺手，是多種器質(zhì)性心臟病的晚期表現(xiàn)，嚴(yán)重影響心臟病患者預(yù)后和生存率。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）用于治療心衰已有10余年，適應(yīng)證已經(jīng)從Ⅲ類(lèi)變?yōu)棰耦?lèi)，越來(lái)越多的患者從中獲益，但仍有大約30%的患者不能實(shí)現(xiàn)臨床獲益，即置入CRT后患者臨床癥狀無(wú)改善，此種現(xiàn)象稱(chēng)為CRT無(wú)應(yīng)答，積極尋找其原因是臨床工作者不斷探索的目標(biāo)。本文結(jié)合最新的研究進(jìn)展，從適應(yīng)證的選擇、左室電極置入部位、術(shù)后程控、優(yōu)化藥物治療等方面給予闡述。

1 適應(yīng)證的選擇

嚴(yán)格按照適應(yīng)證選擇患者是提高CRT應(yīng)答的重要條件，包括：①Q(mào)RS波的時(shí)限。根據(jù)我國(guó)指南，QRS≥120ms是CRT的適應(yīng)證，盡管一些研究顯示QRS波＜120ms可以使部分患者獲益[1]，但大部分QRS波＜120ms的患者不能從中獲益，只有當(dāng)有明確證據(jù)表明確實(shí)存在心臟收縮不同步時(shí)才能獲益。常用的檢查方法為心臟彩超，特別是組織多普勒超聲（TDI），可以直觀地發(fā)現(xiàn)心臟收縮延遲部位，研究顯示TDI下間隔至側(cè)壁的延遲＞65ms效果明顯。CRT的理論基礎(chǔ)是提高心室收縮的同步性尤其是左室的同步性，完全性左束支阻滯患者左室內(nèi)多存在嚴(yán)重的不同步，因此CRT應(yīng)答率高。完全性右束支傳導(dǎo)阻滯雖然QRS波≥120ms，但研究顯示部分完全性右束支傳導(dǎo)阻滯患者置入CRT后反而會(huì)加重心衰[2]，其原因在于部分完全性右束支傳導(dǎo)阻滯患者不存在室間及左室室內(nèi)不同步，置入CRT后反而導(dǎo)致室間及左室室內(nèi)不同步，因此完全性左束支阻滯也是提高CRT應(yīng)答的獨(dú)立因素。②是否為非缺血性心肌病。研究顯示，缺血性心肌病患者無(wú)應(yīng)答反應(yīng)率較非缺血性患者明顯增高，盡管指南中同等考慮了缺血性心肌病和非缺血性心肌病，但多項(xiàng)研究提示非缺血性心肌病患者左室舒張末壓降低和左室射血分?jǐn)?shù)的改善優(yōu)于缺血性心肌病[3]，原因是對(duì)CRT的應(yīng)答受心肌瘢痕和存活心肌的面積大小的影響，非缺血性心肌病無(wú)壞死心肌，心肌電活動(dòng)無(wú)異常，因此應(yīng)答率較高，而既往發(fā)生過(guò)心肌梗死的患者，由于存在壞死心肌，因此CRT無(wú)應(yīng)答率較高。③是否為竇性心率。CRT能夠提高房室、室間及左室內(nèi)的同步性，臨床中房顫患者CRT應(yīng)答率較竇性心率者低是因?yàn)榉款澔颊叽嬖诜渴沂?，且心室率不易控制?dǎo)致CRT心室?jiàn)Z獲受影響。對(duì)于心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動(dòng)除顫器（CRTD）的患者還需警惕快房顫心室率引起的誤放電，此類(lèi)患者應(yīng)充分應(yīng)用減慢心率的藥物，陣發(fā)性房顫患者可考慮藥物復(fù)律、電復(fù)律或房室結(jié)消融，以保證心率起搏比例在85%以上[4]。

2 左室電極的置入部位

左室電極的置入位置是CRT有無(wú)應(yīng)答的主要影響因素，理論上其置入位置應(yīng)當(dāng)位于左室收縮最晚的部位，但由于受到血管變異、畸形、心臟結(jié)構(gòu)改變等因素的影響，臨床上左室電極往往不能置入最理想的部位。對(duì)于置入部位早先傾向于中側(cè)壁[5]，現(xiàn)在通過(guò)組織同步顯像（TSI）發(fā)現(xiàn)盡管許多患者左室中側(cè)部收縮速度達(dá)峰時(shí)間最晚，但有相當(dāng)一部分患者左室后側(cè)壁及下壁激動(dòng)延遲，還有一部分最大延遲位于間隔，因此采用個(gè)體化處理，在左室激動(dòng)最晚的部位放置電極能夠更加促進(jìn)左室收縮同步性，使左室做功更加有效，提高射血分?jǐn)?shù)。

研究顯示，側(cè)后壁或游離壁起搏比前壁起搏更能夠提高射血分?jǐn)?shù)、逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)[6]，但由于管狀靜脈系統(tǒng)變異較大，最晚激動(dòng)部位可能無(wú)合適的靶靜脈，且缺血性心肌病還須避開(kāi)梗死瘢痕區(qū)（在瘢痕區(qū)起搏會(huì)大大降低應(yīng)答率），再加上已經(jīng)放置的電極不能固定或者脫位、閾值太高、膈肌刺激等，電極放置不能一概而論?，F(xiàn)主張使用MRI、冠脈CT等術(shù)前了解冠狀靜脈系統(tǒng)，再通過(guò)心內(nèi)膜標(biāo)測(cè)確定心室最晚激動(dòng)點(diǎn)以指導(dǎo)電極的放置；近年來(lái)，隨著超聲應(yīng)用的推廣，特別是TDI的應(yīng)用，能夠更加直觀地發(fā)現(xiàn)心臟機(jī)械收縮延遲部位，結(jié)合可調(diào)整的V-V延遲，可指導(dǎo)術(shù)中更好地選擇電極靶靜脈。研究顯示采用TDI指導(dǎo)術(shù)中左室電極定位，臨床效果顯著[7]，此外也可應(yīng)用組織速度成像定量評(píng)價(jià)局部收縮達(dá)峰時(shí)間，確定收縮最晚的部位，指導(dǎo)術(shù)中起搏電極的放置。目前市場(chǎng)上新型電極更細(xì)，有利于細(xì)小分支的置入，及通過(guò)程控減少膈肌刺激，增加手術(shù)成功率。對(duì)于靶靜脈狹窄可以采用冠脈球囊擴(kuò)張技術(shù)，Luedorff等[8]報(bào)道了一項(xiàng)單中心的研究，對(duì)31例冠狀靜脈靶靜脈狹窄的患者采用球囊擴(kuò)張血管成形方法將左室電極放入靶靜脈，成功率為99%，且并發(fā)癥少。在其研究中，一般使用2.5mm～3.0mm球囊對(duì)靶靜脈擴(kuò)張后成功置入電極，此種方法的優(yōu)點(diǎn)是操作比冠狀動(dòng)脈容易，對(duì)于導(dǎo)絲的要求不高，普通硬度即可，并且冠狀靜脈不容易發(fā)生彈性回縮，擴(kuò)張效果比較理想，即使發(fā)生夾層，也不像冠脈夾層那樣危險(xiǎn)需要緊急處理。對(duì)于起搏閾值不高的患者可以考慮保留導(dǎo)絲的方法，但該方法存在后期脫位的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)理想靶靜脈的患者，盡量不要置入心大靜脈。汪箐峰等[9]對(duì)2004年～2010年在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科121例慢性心功能不全患者分組置入不同靜脈研究顯示，心大靜脈組無(wú)反應(yīng)率為67%，死亡率15%，均較非心大靜脈組高，因此對(duì)于無(wú)理想靶靜脈的患者應(yīng)盡量考慮胸腔外科微創(chuàng)開(kāi)胸心外膜置入。目前左室電極位置的選擇還是存在許多的爭(zhēng)議，手術(shù)方法也比較多，大多數(shù)研究表明側(cè)壁及側(cè)后壁置入左室電極無(wú)論是對(duì)血流動(dòng)力學(xué)還是心肌重構(gòu)都較其他部位更理想，建議盡量不要將左室電極放置到左室前壁、前側(cè)壁或心尖部。近年來(lái)有一些作者強(qiáng)調(diào)個(gè)體化選擇置入部位，但仍須大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3 優(yōu)化治療

成功置入CRT后不等于手術(shù)徹底成功，還要看患者的臨床獲益。CRT后不程控或者說(shuō)不合理的程控導(dǎo)致患者CRT應(yīng)答率下降是臨床上常見(jiàn)的問(wèn)題，合理有效的程控可以大大提高CRT療效。目前主要方法是：①優(yōu)化AV、VV間期。通過(guò)優(yōu)化AV、VV間期，可以提高心房心室間及雙室間的同步化運(yùn)動(dòng)，避免房室傳導(dǎo)延遲和左右室激動(dòng)順序不同步。優(yōu)化AV間期的本質(zhì)就是優(yōu)化左室的前負(fù)荷，目前多采用Ritter法、評(píng)價(jià)二尖瓣舒張期過(guò)瓣血流的速度積分等。優(yōu)化VV間期本質(zhì)是使心室激動(dòng)順序恢復(fù)正常，并使室間隔和游離壁收縮協(xié)調(diào)，從而提高心臟機(jī)械收縮效率。根據(jù)上述理論，目前VV間期的優(yōu)化主要是在超聲心動(dòng)圖和TDI指導(dǎo)下進(jìn)行，多采用主動(dòng)脈瓣口收縮期跨瓣血流時(shí)間速度積分。超聲優(yōu)化AV、VV間期可參考體表心電圖，尋找最窄QRS波時(shí)相，這也是一種非常好的方法[10]，而心內(nèi)電圖法（如圣猶達(dá)公司的一鍵優(yōu)化功能）簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，結(jié)果同超聲優(yōu)化相近，進(jìn)一步提高了優(yōu)化時(shí)間，以避免超聲操作帶來(lái)的偏差，小樣本多中心研究也均顯示其有較好的效果[11]。②提高患者的起搏心率。除了對(duì)AV、VV間期優(yōu)化外，對(duì)存在竇性心動(dòng)過(guò)緩的患者，還可進(jìn)行心率優(yōu)化。Voss等[12]認(rèn)為可適當(dāng)提高竇性心動(dòng)過(guò)緩患者的起搏心率，他們將70例存在竇性心動(dòng)過(guò)緩的患者起搏心率設(shè)為70次/分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率從40次/分提高到70次/分的過(guò)程中，心臟輸出量有了明顯的增加，且不會(huì)影響每搏輸出量；同時(shí)研究者還認(rèn)為竇性心動(dòng)過(guò)緩會(huì)影響患者對(duì)治療心衰用藥的反應(yīng)（特別是β受體阻滯劑的使用），適當(dāng)提高起搏心率則可以解決這一問(wèn)題。③囑患者定期隨訪。目前在臨床中比較突出的問(wèn)題是患者隨訪的依從性差，這與醫(yī)患教育及意識(shí)有關(guān)。同時(shí)，醫(yī)生不重視程控導(dǎo)致患者程控調(diào)整隨訪較差，因此加強(qiáng)程控培訓(xùn)至關(guān)重要。一項(xiàng)CRT置入中心的國(guó)際問(wèn)卷[13]共調(diào)查了2007年1月到2008年1月間來(lái)自不同國(guó)家的108例患者，發(fā)現(xiàn)置入CRT后有約17.3%的患者未進(jìn)行任何優(yōu)化，66.5%的患者使用超聲優(yōu)化AV間期，53.6%的患者優(yōu)化了VV間期，只有13.6%的患者使用TDI優(yōu)化VV間期，無(wú)人利用TDI優(yōu)化AV間期，而實(shí)際上，對(duì)于無(wú)應(yīng)答患者使用TDI優(yōu)化VV、AV間期更重要，因?yàn)橥ㄟ^(guò)TDI程控可增加CRT療效，更有助患者心率穩(wěn)定。

4 藥物治療

藥物是治療慢性心力衰竭的基礎(chǔ)，貫穿了疾病整個(gè)過(guò)程，即使對(duì)于CRT超反應(yīng)的患者，術(shù)后也應(yīng)當(dāng)規(guī)律服藥治療[14]，而手術(shù)后停藥和不規(guī)律服藥都是導(dǎo)致CRT效果不好的主要原因。慢性心衰不僅是心臟機(jī)械活動(dòng)的衰竭，也意味著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的激活會(huì)加速心臟衰竭，經(jīng)典的藥物治療，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管加上β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類(lèi)等均可改善患者預(yù)后，而對(duì)于心率較快患者采用藥物治療減慢心率，也可以提高CRT療效。

CRT無(wú)應(yīng)答原因比較多，提高CRT應(yīng)答應(yīng)當(dāng)是貫穿從適應(yīng)證選擇到手術(shù)技術(shù)和策略確定，再到術(shù)后管理的全過(guò)程；在對(duì)CRT的應(yīng)答評(píng)價(jià)中，可通過(guò)癥狀或預(yù)后或者兩者結(jié)合進(jìn)行。臨床醫(yī)生，尤其是CRT置入醫(yī)生應(yīng)該不斷地深入研究，積極尋找提高CRT有效性的方法，為緩解患者痛苦而進(jìn)行探索。

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