關(guān)于抗病毒與抗肝纖維化治療并重的理念

施維群

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院·浙江省新華醫(yī)院 (浙江杭州，310005)

近幾十年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療肝病的臨床探索方興未艾。治療肝病的方法和技術(shù)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，如針對(duì)乙型或丙型肝炎的抗病毒療法、β-阻滯劑預(yù)防出血、內(nèi)鏡治療和肝移植技術(shù)等日新月異，但一些流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)則顯示［1～3］，這些醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步雖能有效解決部分肝臟疾病，但卻無(wú)法有效阻止肝纖維化的發(fā)生、進(jìn)展，肝硬化的并發(fā)癥和病死率仍居高不下。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)2005和2010版《慢性乙型肝炎防治指南》［4，5］都指出慢性乙型肝炎 (CHB)治療的總體目標(biāo):最大限度地長(zhǎng)期抑制或者消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生活時(shí)間。2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《丙型肝炎防治指南》［6］也指出:通過(guò)抗病毒治療，清除體內(nèi)的丙型肝炎病毒，或持續(xù)抑制體內(nèi)丙型肝炎病毒的復(fù)制，以根本改善或減輕肝臟損害，阻止其進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活質(zhì)量。指南制定的總體目標(biāo)是十分切合實(shí)際的、科學(xué)的，因?yàn)槠駷橹箍共《局委熌軌蛟谝欢ǔ潭壬弦种撇《緩?fù)制，促使肝病緩解。但是干擾素和各種核苷 (酸)類(lèi)似物，并未能解決所有存在的問(wèn)題［7］。HBeAg甚至HBsAg血清轉(zhuǎn)換不等同于治愈CHB，即使在急性乙型肝炎恢復(fù)期的HBsAg轉(zhuǎn)陰患者中，也仍有50%左右其血清中存在HBV DNA;經(jīng)抗病毒治療的HBsAg陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性的患者中，血清和肝內(nèi)存在HBV DNA的不在少數(shù)［8］。從目前資料來(lái)看［9］:HBsAg陰轉(zhuǎn)而HBV DNA仍呈陽(yáng)性的原因包括:①病毒變異;②檢測(cè)技術(shù)問(wèn)題;③病毒動(dòng)力學(xué)的改變和免疫功能變化;④病毒整合在肝組織中;⑤外源因素如合并其他肝炎病毒感染等。更有不少肝硬化的患者經(jīng)治后肝功能恢復(fù)正常，病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰，仍有并發(fā)門(mén)脈高壓等。研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組與干擾素治療組之間，肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)顯著性意義［10］。

對(duì)于CHB患者生化學(xué)正常、血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰而肝纖維化持續(xù)進(jìn)展的原因有以下幾點(diǎn)共識(shí)。

1 病毒因素

HBV DNA的復(fù)制過(guò)程，是在肝細(xì)胞內(nèi)以cccDNA作為復(fù)制的原始模板，由于其半衰期長(zhǎng)，不易自然降解，故抗病毒藥物對(duì)cccDNA無(wú)作用。HBV除了存在于肝細(xì)胞，目前已證實(shí)還可以存在于膽管、胰腺、淋巴細(xì)胞甚至腦組織等處并復(fù)制，而抗病毒藥物卻很難到達(dá)這些部位。不少患者往往有數(shù)十年慢性HBV感染史，此種感染使得肝臟經(jīng)受慢性損害或病毒在肝組織內(nèi)整合，導(dǎo)致肝硬化和肝癌。

2 宿主因素

我國(guó)乙型肝炎病例多來(lái)自于母嬰垂直傳播，嬰幼兒機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育不健全，感染了HBV后，機(jī)體無(wú)法識(shí)別病毒，病毒逐漸和肝細(xì)胞發(fā)生整合，成為高免疫耐受狀態(tài)的慢性病毒攜帶者。這一類(lèi)在我國(guó)占感染人群90%以上的轉(zhuǎn)氨酶正常的HBV攜帶者，并無(wú)抗病毒治療的指征，亦無(wú)有效的抗病毒治療方法(無(wú)論是α干擾素還是核苷類(lèi)似物，都把轉(zhuǎn)氨酶升高作為治療的重要指征)。然而事實(shí)上，轉(zhuǎn)氨酶正常不一定代表肝臟組織結(jié)構(gòu)正常，很多研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶正常的CHB患者肝組織學(xué)檢查有輕度炎癥改變，其后發(fā)生肝硬化和肝癌者并不少見(jiàn)，而臨床上肝硬化和肝細(xì)胞癌患者在病史中也不一定有轉(zhuǎn)氨酶升高。

3 其他因素

即使是接受抗病毒治療中的患者，也存在不少未卜因素，個(gè)體對(duì)藥物的敏感程度，對(duì)治療醫(yī)囑的理解或遵從度，一些并發(fā)疾病對(duì)治療的干擾或影響等等，都是值得關(guān)注并引起高度重視的。藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)副反應(yīng)而迫不得已中斷治療的病例也多有報(bào)道，其中以干擾素治療的CHB和丙型肝炎多見(jiàn)。

肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展的共同途徑，也是肝硬化發(fā)展的必經(jīng)之路。CHB的發(fā)展過(guò)程與纖維結(jié)締組織的增生有密切關(guān)系，肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)進(jìn)行性增加，膠原組織大量形成，形成纖維間隔，肝血循環(huán)障礙，肝細(xì)胞變性壞死，再生肝結(jié)節(jié)形成，形成不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化。阻斷肝纖維化的形成和發(fā)展，就是防止疾病向肝硬化發(fā)展的必然環(huán)節(jié)。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)活化是肝纖維化的核心機(jī)制，HSC活化存在兩條途徑:一是由病因刺激損傷的肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等合成分泌一系列細(xì)胞因子，激活HSC合成ECM成分的“旁分泌途徑”;二是HSC活化后合成各種細(xì)胞因子，自我進(jìn)一步激活的“自分泌途徑”，而自分泌途徑一旦開(kāi)放，即使沒(méi)有病因的進(jìn)一步刺激，肝纖維化仍然能夠主動(dòng)進(jìn)展。因此原發(fā)病治療去除病因并不能夠替代抗肝纖維化治療。

其他肝病也同樣面臨著去除病因的嚴(yán)峻問(wèn)題，許多肝病在病因得到解決后仍有炎癥和纖維化繼續(xù)發(fā)展，這也就需要考慮進(jìn)一步抗肝纖維化治療。有關(guān)CHB抗病毒治療的研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化存在時(shí)干擾素的藥效發(fā)揮往往受限;而肝纖維化進(jìn)展速度較快的患者用拉米夫定治療后YMDD變異較快出現(xiàn)，這種現(xiàn)象與肝竇毛細(xì)血管化有關(guān)。只有通過(guò)抗肝纖維化改善肝臟內(nèi)的微循環(huán)，使血液中的抗病毒藥物成分更多更好地與肝細(xì)胞接觸，才能充分發(fā)揮藥效。提示抗病毒和抗肝纖維化聯(lián)合應(yīng)用，事半功倍。

根據(jù)HSC活化的機(jī)理，抗肝纖維化治療應(yīng)該包括:治療原發(fā)病防止肝臟受到進(jìn)一步損傷;通過(guò)減輕肝細(xì)胞炎癥避免刺激HSC活化;下調(diào)HSC的活化功能;刺激HSC的凋亡;增加ECM的降解。王寶恩教授曾說(shuō):許多人把注意力集中到抗病毒治療上，他們的理解與認(rèn)識(shí)是:對(duì)于CHB患者抗病毒是基礎(chǔ)、主要的、或者說(shuō)是唯一的治療，而包括抗纖維化的其他綜合治療可有可無(wú)。在這種情況下抗肝纖維化治療還有必要嗎?答案是很有必要!2008年的一項(xiàng)研究對(duì)298例HBsAg已被清除的患者進(jìn)行中位隨訪時(shí)間8年的追蹤觀察，在第5年分析154例Fibroscan檢查的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其中呈明顯肝纖維化的發(fā)生率50歲以上為29.5%;50歲以下為7.9%。29例肝活檢的結(jié)果:44%表面抗體 (+)、100%HBV DNA(+)、79%ccc DNA(+)、34.6%肝纖維化、9例發(fā)展至失代償期、7例發(fā)展至肝細(xì)胞癌［11］。這就是為什么仍然需要抗肝纖維化的有力佐證。

逆轉(zhuǎn)肝纖維化成功的標(biāo)志是:有效控制了炎癥反應(yīng)，抑制介質(zhì)對(duì)HSC的活化;調(diào)控HSC，減少ECM的基因轉(zhuǎn)錄;提高肝組織膠原酶活性及水平，促進(jìn)膠原組織的溶解和吸收。但治療是一個(gè)相當(dāng)漫長(zhǎng)的過(guò)程，抗肝纖維化治療不可能一蹴而就。抗病毒治療與抗肝纖維化治療兩者之間不能夠互相替代，而是相輔相成、互相促進(jìn)。抗肝纖維化治療能夠和抗病毒治療起協(xié)同作用，兩者相得益彰，既有利于病毒的抑制與清除，也有利于肝組織病理?yè)p傷的改善與修復(fù)，延緩或者阻止肝硬化的形成。應(yīng)該說(shuō)病因治療是抗纖維化的基礎(chǔ)，抗纖維化治療針對(duì)肝纖維化形成的病理過(guò)程。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)創(chuàng)始人Hans Popper指出:“誰(shuí)能阻止或延緩肝纖維化的發(fā)生，誰(shuí)將能治療大多數(shù)慢性肝病?！边@是對(duì)肝病界從事抗肝纖維化醫(yī)務(wù)工作者的鼓勵(lì)和鞭策。

中醫(yī)藥治療慢性肝炎有一定的優(yōu)勢(shì)這是不爭(zhēng)的事實(shí)，但辨證論治的證型過(guò)多、可變因素可控性差、無(wú)法保證大樣本的相對(duì)均一、臨床療效判定和科研統(tǒng)計(jì)困難等仍難以盡顯其優(yōu)勢(shì)。作為一種個(gè)體化、隨機(jī)化明顯的診療體系，辨證論治有賴(lài)于微觀辨證的研究、方藥篩選及機(jī)理探討與宏觀相結(jié)合。近十年來(lái)探討證型與病理組織、生化、免疫功能、細(xì)胞因子、血液流變學(xué)、微量元素和病毒動(dòng)力學(xué)等有何內(nèi)在聯(lián)系的研究十分活躍。不難預(yù)見(jiàn)，在治療肝纖維化、肝硬化方面，中醫(yī)藥業(yè)已顯現(xiàn)出得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)和特色，把握好辨證論治的方法，加強(qiáng)對(duì)“病-證-效”的研究，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗病毒、保肝、抗炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝組織再生等多環(huán)節(jié)的干預(yù)、以及中醫(yī)清熱利濕、清熱解毒、清熱涼血、活血祛瘀和扶正化瘀等集為一體的治療方法，在防止慢性肝炎向肝纖維化、肝硬化甚至肝癌發(fā)展方面將大有可為。

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