骨質(zhì)疏松癥的藥物治療新進(jìn)展

李靜

(濟(jì)南軍區(qū)煙臺(tái)療養(yǎng)院，264001)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種多病因的全身性骨骼疾病，它是指以骨量降低、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)退變導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)性增大為特征的代謝性疾病[1]。在世界常見病、多發(fā)病中居第7位，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女、老人和多種慢性病病人[2]，70～80歲的人發(fā)病率幾乎為100%。其嚴(yán)重性僅次于心血管疾病[3]，臨床癥狀多為骨骼疼痛和骨折。OP的最大危害是骨折，由于OP起初癥狀隱匿，往往出現(xiàn)骨折后才被診斷，因此對(duì)OP的早期評(píng)估和預(yù)防應(yīng)引起重視?，F(xiàn)對(duì)OP的藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 骨礦化物藥物

1.1 鈣制劑與維生素D 鈣制劑與維生素D，是防止OP的基礎(chǔ)藥物。補(bǔ)鈣是治療OP最常用的方法，可以說任何治療OP的方法必須同時(shí)補(bǔ)鈣，以便提供礦物質(zhì)，增加骨強(qiáng)度。鈣制劑主要分為無機(jī)鈣、有機(jī)鈣、生物鈣制劑，且常與維生素D等藥物合用。維生素D及其衍生物是治療OP的基礎(chǔ)用藥，可促進(jìn)腸道鈣的吸收，同時(shí)促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收，并可協(xié)同甲狀旁腺素、降鈣素的作用，提高血鈣、血磷的濃度，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨鈣化和骨形成[4]。

1.2 鍶鹽 鍶鹽為一種雙重作用的骨形成劑。在保持骨形成的同時(shí)減少骨吸收，改善骨骼的機(jī)械強(qiáng)度，但不影響骨骼的礦化，不改變骨結(jié)構(gòu)。雷奈酸鍶(strontium ranelate)已經(jīng)批準(zhǔn)作為抗骨質(zhì)疏松藥物治療OP。研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，鍶離子(Sr)與骨組織有較高的親和性，口服后主要沉積在骨基質(zhì)的礦物質(zhì)晶體中。鍶離子能激活成骨細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體，促進(jìn)成骨細(xì)胞前身細(xì)胞分化和OPG分泌，故能促進(jìn)骨形成，抑制破骨細(xì)胞骨吸收，引起成骨細(xì)胞增生、分化，增加骨形成，減少骨吸收，提高骨質(zhì)量，明顯降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2 骨吸收抑制劑

2.1 雙膦酸鹽(BPs)BPs是焦磷酸鹽(P-O-P)的類似物，P-O-P中的氧被帶有不同側(cè)鏈的碳原子替換。它主要作用于骨，是迄今為止最有效的骨吸收抑制劑。含氮的BPs作用于破骨細(xì)胞，通過使破骨細(xì)胞失活，進(jìn)而凋亡增加，抑制骨吸收和骨轉(zhuǎn)化，從而干擾破骨細(xì)胞的活性和存活能力[7]。60年代末，F(xiàn)leisch等首先將其進(jìn)行臨床研究[8-9]，最初用于治療變形性骨炎(Paget骨病)，繼而用于治療腫瘤相關(guān)：骨溶解和高鈣血癥。近年來開展了許多BPs防治OP的大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)，證明該藥療效確切。在已開發(fā)合成的30多種BPs中，已有10多種應(yīng)用于臨床，并成為防治各種代謝性骨病的主要藥物之一。

2.2 雌性激素(ERT)和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)ERT對(duì)骨代謝的作用機(jī)制可能通過以下途徑起作用：①影響骨代謝局部調(diào)節(jié)因子，如IL-1、TNF、TGF-β等，從而影響骨代謝。②降低骨骼對(duì)甲狀旁腺素的敏感性。③增加降鈣素合成。④增強(qiáng)腎臟1α-羥化酶的作用，促進(jìn)腸鈣吸收，降低腎排鈣量。⑤直接通過骨細(xì)胞上的雌激素受體起作用[10-11]。然而，長期應(yīng)用ERT的不良反應(yīng)有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心腦血管病及血栓栓塞性疾病等，限制了ERT的長期應(yīng)用[12]。而SERMs是一類人工合成的非激素制劑，可與雌激素受體結(jié)合，選擇性作用于不同組織雌激素受體，產(chǎn)生不同的類雌激素或抗雌激素作用。SERMs對(duì)骨吸收的抑制作用主要是通過阻斷促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)的。新型SERM的作用增強(qiáng)而不良反應(yīng)進(jìn)一步下降。在將來的研究中，要首先解決SERM應(yīng)用中的下列問題：①其他SERM是否有致癌作用。②進(jìn)一步闡明SERM的作用機(jī)制和藥理機(jī)制。③明確SERM治療范圍、效果、劑量和不良反應(yīng)等[13-14]。

2.3 降鈣素(caicitonin，CT)CT是一種重要的鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨中Ca2+向血液中的釋放，從而降低了血液中Ca2+的濃度。同時(shí)，CT還對(duì)成骨細(xì)胞發(fā)生作用，它能刺激成骨細(xì)胞的形成，促進(jìn)其活性增加，從而加快鈣在骨骼中的沉積，是強(qiáng)有力的骨吸收拮抗劑，主要適用于高轉(zhuǎn)換型OP與OP伴或不伴骨折者，其止痛效果好[15]。應(yīng)用CT制劑前需補(bǔ)充數(shù)日的鈣劑和維生素D。有過敏史者慎用或禁用。長期應(yīng)用易發(fā)生“脫逸”現(xiàn)象[16]，其原因未明。因此，如果間斷性應(yīng)用CT治療，其效果明顯優(yōu)于持續(xù)性。

3 骨形成促進(jìn)劑

3.1 甲狀旁腺激素(Parathyriod hormone，PTH)和PTH類似物 PTH是一類促骨形成藥，誘導(dǎo)骨襯細(xì)胞變?yōu)槌晒羌?xì)胞，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，延長成骨細(xì)胞的生命周期[17-18]。PTH可以調(diào)節(jié)骨代謝，直接刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，低劑量可促進(jìn)骨骼重建，使新的骨組織沉積在骨膜、表皮內(nèi)層和小梁的表面，增加骨強(qiáng)度，改善骨微結(jié)構(gòu)，減少骨折；但高劑量可導(dǎo)致骨量丟失，出現(xiàn)纖維性骨炎等[19]。目前，PTH主要用于嚴(yán)重OP、抗骨吸收藥物療效差或不能耐受者的治療。條件可能時(shí)，亦可考慮用于老年性低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松和正在使用雙膦酸鹽類藥物治療中發(fā)生骨折以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折患者的治療。

PTH類似物是一類合成多肽激素，具有促進(jìn)骨形成的單向作用[20]，只選擇性地刺激骨形成，不激活甚至抑制破骨細(xì)胞的活性，是一種優(yōu)于甲狀旁腺激素的純粹的骨形成促進(jìn)劑。

3.2 他汀類藥物(Statins)隨著他汀類調(diào)脂藥的廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)此類藥物對(duì)于骨代謝也有一定作用。Statins有激活成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨合成代謝的作用，這一特性為臨床治療骨質(zhì)疏松骨折提供了新的思路。

Statins在體內(nèi)、體外均有顯著的促進(jìn)骨合成的效應(yīng)。盡管在骨質(zhì)疏松患者中的結(jié)果并不一致，但仍有研究[21]發(fā)現(xiàn)其可增加骨密度、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。這種結(jié)果的不一致可能與給藥方法、他汀類藥物的種類和劑量等有關(guān)。由于目前他汀類藥物口服利用度差、肝特異性高，而在骨微環(huán)境中分布少，可能無法達(dá)到調(diào)節(jié)代謝的理想濃度，所以，研發(fā)骨特異性他汀類藥物或骨靶向藥物投送技術(shù)，可能在增加骨量、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)方面獲得有利的結(jié)果。

4 新型藥物

4.1 護(hù)骨素(osteoprotegerin，OPG)OPG由成骨及骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌而產(chǎn)生，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在破骨細(xì)胞分化過程中的一個(gè)重要信號(hào)傳導(dǎo)通路。該系統(tǒng)調(diào)控成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞平衡，從而改變骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。

地諾塞麥(Denosumab)是一種新的有效抗骨吸收的治療藥物，可用于治療各種骨代謝疾病。研究提示，這類藥物與氨基雙膦酸鹽同樣有效，可以作為一線用藥。另外，它可作為靜脈注射雙膦酸鹽或者口服雙膦酸鹽不耐受時(shí)的替代療法[22]。Denosumab與雙膦酸鹽的重要區(qū)別包括以下幾個(gè)方面：①可逆性，因?yàn)樗鼉H作用于RANKL，而并不影響骨礦化過程。②不存在明顯的胃腸道不良反應(yīng)。③僅需一年兩次皮下注射給藥，可提高患者的依從性。④不經(jīng)腎臟代謝清除，因此可用于腎功能不全患者[23]。

4.2 其他 目前治療OP的藥物進(jìn)展很快，多種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)研究階段，有的制劑顯示出較好的療效：Src酪氨酸激酶抑制劑可抑制骨吸收[24]，有望成為治療OP的新藥。組織蛋白酶K在骨降解中具有重要作用，Odanacatib是目前效果最好的組織蛋白酶K抑制劑，正在臨床試驗(yàn)過程中等[25]，在未來的幾年中可供臨床應(yīng)用的藥物將不斷增加。

5 中醫(yī)中藥

5.1 辨證治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎虛是骨質(zhì)疏松的主要原因，治療應(yīng)以補(bǔ)腎為主，從整體觀念辨證論治，標(biāo)本兼治，既可用辨證施治，也可用中成藥治療。

5.2 針灸治療 針灸均以補(bǔ)腎壯骨為主[26]，同時(shí)調(diào)補(bǔ)肝脾；取穴常用足太陽膀胱經(jīng)、督脈、足陽明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足少陽膽經(jīng)、任脈等；刺激方式包括毫針刺法、電針、溫針、火針、皮膚針、耳壓、灸法、穴位埋線等。

5.3 中藥燙熨 利用中藥的溫?zé)嵝阅芎屯饧訜崃?，刺激局部?jīng)絡(luò)穴位，使藥力和熱力同時(shí)自體表毛竅投入經(jīng)絡(luò)血脈而達(dá)到溫經(jīng)通絡(luò)、行氣活血、散寒止痛、健脾益胃、補(bǔ)腎壯骨的作用。同時(shí)熱可使局部血管擴(kuò)張，接觸深部骨髓腔內(nèi)的壓力，使肌肉、肌腱、韌帶等組織松弛，從而緩沖疼痛[27]。

5.4 推拿 推拿能夠緩解骨質(zhì)疏松所致的骨痛、腰背痛等癥狀，能夠提高骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低血清骨鈣素(s-BGP)和尿羥脯氨酸/肌酐(U-Hyp/Cr)比值，降低IL-18、IL-6水平，對(duì)絕經(jīng)后OP(Ⅰ型)及老年性O(shè)P(Ⅱ型)均有效[28]。推拿治療OP作為一種全新的、綠色的治療方法，是一有待深入探討的研究領(lǐng)域。

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