應(yīng)激性高血壓的研究進展

范茂丹 趙紅曉 董正華 周磊 楊敏

(1.南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院海勤療養(yǎng)區(qū)，310002；2.75123部隊，541002)

應(yīng)激(stress)是Selye于20世紀30年代末提出的，是指機體在受到各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。高血壓(hypertension)疾病是心血管系統(tǒng)最為常見的疾病，其中由于各種應(yīng)激因素引起的血壓升高稱為應(yīng)激性高血壓[1]。各種不同形式的應(yīng)激因素超過個體能力范圍后可產(chǎn)生一系列心理生理行為的反應(yīng)，除導致精神障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙外，還可通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)(SAM)系統(tǒng)等引起高血壓的發(fā)生。因此，應(yīng)激所致高血壓的發(fā)生、發(fā)展有著始動和維持作用，研究應(yīng)激和高血壓的關(guān)系，對應(yīng)激性高血壓的預防和治療具有重要意義。本文從應(yīng)激的角度就應(yīng)激性高血壓的發(fā)病機制及其治療的研究進行文獻綜述。

1 應(yīng)激與應(yīng)激源

1.1 與環(huán)境相關(guān)的應(yīng)激源 包括炎熱、寒冷、溫度的劇變，震動、噪音、強光、射線、沖擊波，低氧、低壓、煙、毒、化學物質(zhì)，輻射，皮膚刺激性物質(zhì)或腐蝕性物質(zhì)，黑暗、薄霧、昏暗，險要或難行的地形等等。動物實驗證實，長期的應(yīng)激刺激(如連續(xù)2～4周的電擊大鼠足底結(jié)合噪音刺激)作用于Wistar大鼠，使它們處于高度緊張狀態(tài)，可以出現(xiàn)心血管系統(tǒng)和腎上腺的組織學改變及兒茶酚胺合成酶活性的改變，血壓持續(xù)升高[2]。此外，一項關(guān)于噪聲的研究顯示，對被試者分別進行80 dB和100 dB的噪聲刺激，并在第1、5、10、15和20 d測定被試者的血壓和心電圖，并分析心率變異性變化。實驗結(jié)果表明噪聲應(yīng)激使被試者的收縮壓升高，心率加快，提示噪聲應(yīng)激對人體心血管系統(tǒng)的活動有明顯的影響[3]。

1.2 與情感相關(guān)的應(yīng)激源 如恐懼和焦慮產(chǎn)生的(受傷、疾病、疼痛、失敗、傷亡、個人或任務(wù)失敗方面的)威脅感，悲痛、憤懣產(chǎn)生的挫折、傷亡和自責，厭倦導致的不活躍，對家庭的擔憂、忠誠的分歧等動機沖突，由于精神上的波動或誘惑，喪失忠誠、人際間的感覺等。一項對920名駐戈壁軍人的應(yīng)激狀態(tài)研究顯示，隨著SCL-90分值的增加，收縮壓呈現(xiàn)出升高的趨勢，提示高水平的應(yīng)激狀態(tài)可增加高血壓的患病風險[4-5]。

1.3 與生理相關(guān)的應(yīng)激源 如缺乏睡眠，營養(yǎng)不良，衛(wèi)生條件差，肌肉疲勞，肌肉、器官的過度使用或廢用，免疫系統(tǒng)損害，感覺負荷或感覺剝奪、模糊、不可靠、分離，時間緊迫或等待，不可預見性，判斷困難，選擇困難或沒有選擇，對功能損傷的識別等。

2 應(yīng)激導致高血壓的機制

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸 HPA軸由下丘腦、垂體、腎上腺三個重要的部分組成。正常情況下外界刺激通過周圍神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)過信號整合，通過神經(jīng)遞質(zhì)作用于下丘腦的室旁核神經(jīng)元合成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，這種肽類激素作用于垂體前葉，促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放進入到靶腺——腎上腺，促進糖皮質(zhì)激素(靈長類為皮質(zhì)醇)的分泌，同時下位內(nèi)分泌腺細胞分泌的激素對上位內(nèi)分泌細胞的活性有負反饋作用。皮質(zhì)醇是由腎上腺皮質(zhì)在應(yīng)激反應(yīng)時分泌的一種激素，在HPA軸的調(diào)控中有著重要的作用，正常情況下腎上腺皮質(zhì)在ACTH的作用下皮質(zhì)醇分泌增多，升高的皮質(zhì)醇濃度可通過糖皮質(zhì)激素受體(GR)介導的負反饋作用抑制下丘腦CRH和垂體ACTH的釋放，在急性應(yīng)激時這種負反饋可被抑制或消失，使皮質(zhì)醇水平顯著升高，可能有明顯的升壓作用。當機體處于慢性的壓力狀態(tài)下，皮質(zhì)醇水平也會長期的偏高。

糖皮質(zhì)激素(GC)可以通過多種機制升高血壓。GC可以增加苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PN2MT)的活性，抑制兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的活性，使血漿中腎上腺素含量增加。GC還能影響腎上腺素-α受體的表達，增強兒茶酚胺類的作用效果，同時還能通過對中樞神經(jīng)的影響，反向調(diào)節(jié)CRH等的分泌。GC還可以抑制前列腺素、緩激肽、5-HT、組織胺的合成，繼而引起血管收縮效應(yīng)。另外GC分泌增加可促進腎小管的重吸收，增加血容量，從而升高血壓[6]。GC發(fā)揮作用，依賴于GR并受11-羥基類固醇脫氫酶 (11β-HSD)的調(diào)節(jié)。11β-HSD2和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)主要共存于腎臟遠曲小管、集合管和腎小管襻的升支粗段。11β-HSD2通過滅活血循環(huán)中比鹽皮質(zhì)激素高出幾十倍的游離GC，從而使MR特異性地與鹽皮質(zhì)激素結(jié)合發(fā)揮作用。如果機體缺乏11β-HSD2或者GC過多，會使MR暴露于GC作用之下，患者則會表現(xiàn)為鹽皮質(zhì)激素過剩的癥狀，水鈉潴留，稱為表觀鹽皮質(zhì)激素增多癥(apparentmineralocorticoid excess，AME)。有研究顯示，GC具有編程作用[7]。皮質(zhì)激素對發(fā)育中的胎兒的下丘腦-垂體-腎上腺軸產(chǎn)生明顯的影響，胎兒的這種改變可能與胰島素耐受、胎兒對皮質(zhì)激素的代謝異常以及成人期的高血壓有關(guān)。

2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng) RAS系統(tǒng)是腎臟和心血管功能的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在維持體內(nèi)動脈血壓和體液平衡方面起重要作用，其中血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ(AngⅡ)是該系統(tǒng)作用的關(guān)鍵因素。RAS系統(tǒng)在調(diào)控血壓中主要依賴于以下兩條路徑：一條為具有促血管收縮、促增生作用的ACE/AngⅡ路徑，另一條為使血管舒張、抗增生作用的ACE2/Ang(1-7)路徑。RAS系統(tǒng)與血壓的關(guān)系甚為復雜，當ACE2過度表達或其活性過度增高的情況下，ACE2/Ang(1-7)與ACE/AngⅡ兩條路徑失去平衡狀態(tài)，從而引發(fā)低血壓。另外，當ACE2基因缺失時機體內(nèi)AngⅡ生成增加，可能發(fā)展成高血壓。ACE2最主要的生物活性產(chǎn)物是Ang(1-7)，后者為G蛋白偶聯(lián)受體Mas的一個內(nèi)源性配體。Ang(1-7)的擴血管降壓效應(yīng)至少部分通過提升BK、一氧化氮(nitric oxide，NO)以及前列腺素等舒血管物質(zhì)的水平來實現(xiàn)。在ACE的作用下強縮血管物質(zhì)AngⅡ生成增加，此時ACE2便將其催化形成具有相反功能的心血管活性多膚Ang(1-7)。ACE2在調(diào)節(jié)血壓及心臟和腎臟功能中起到與ACE相反的作用。研究表明，外源性ACE2/Ang(1-7)活性或表達增加可抑制ACE/AngⅡ的升壓作用，同時可逆轉(zhuǎn)高血壓動物模型的血管重塑形成[8]。

2.3 交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)(SAM)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起高血壓，涉及到周圍和中樞壓力感受器反射途徑。嚴重的壓力會造成交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，進而導致心輸出量增加，血管收縮，從而引起動脈血壓升高，內(nèi)皮系統(tǒng)受損，以及血小板的激活。長時間的焦慮抑郁狀態(tài)會引起交感神經(jīng)反應(yīng)基線的提高，更容易導致交感神經(jīng)的激活。一方面，交感神經(jīng)張力增加，引起腎血流量減少，腎臟水鈉潴留增多，進而導致血壓升高[9]；另一方面，交感神經(jīng)的激活還會通過血流動力學異常改變及脂質(zhì)代謝異常(如高密度脂蛋白膽固醇下降，低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油的升高)直接或間接損害內(nèi)皮細胞，從而造成內(nèi)皮功能失調(diào)，增加動脈粥樣硬化的風險。也有學者認為交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后，可能通過激活β腎上腺素受體，導致內(nèi)皮功能失調(diào)，交感神經(jīng)興奮，去甲腎上腺素分泌的增加，最終導致血小板的激活與聚集。

2.4 NO/NOS系統(tǒng) NO/NOS系統(tǒng)在心理應(yīng)激過程中也參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展過程。Bernatove等用Wistar大鼠和SHR大鼠進行了6周的擁擠應(yīng)激刺激，發(fā)現(xiàn)兩組大鼠的血壓較基礎(chǔ)血壓均有顯著的增高(P＜0.02)，在主動脈NOS明顯下降約37%，在股動脈乙酰膽堿介導的舒張功能和去甲腎上腺素介導的收縮功能分別下降了58%和41%。根據(jù)實驗結(jié)果，認為通過擁擠產(chǎn)生的慢性應(yīng)激與血管NO合成減少和血管功能改變之間存在關(guān)系，可能參與了高血壓的發(fā)生過程[10]。國內(nèi)也有報道發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激刺激可造成NO合成、釋放減少和NOS活性明顯降低，即存在NO/NOS系統(tǒng)功能的低下，可能參與了應(yīng)激性高血壓的發(fā)生[11-13]。

2.5 其他 此外，神經(jīng)肽Y(NPY)，參與機體的內(nèi)分泌、情緒、行為等多種生理功能的調(diào)節(jié)。NPY與機體對應(yīng)激的反應(yīng)有關(guān)，而被認為是“應(yīng)激分子”。NPY是一種神經(jīng)多肽，含有36個氨基酸殘基。高濃度的NPY可直接收縮血管，增強其他縮血管物質(zhì)的收縮血管作用，使血管減輕對縮血管物質(zhì)的脫敏性，并減弱舒血管物質(zhì)的作用，NPY可間接促進血管動脈硬化的形成，從而促進高血壓的發(fā)生、發(fā)展[14]。大量的研究發(fā)現(xiàn)白介素-1β(IL-1β)可使腦內(nèi)，特別是下丘腦的單胺類物質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的釋放增加，并激活HPA軸，刺激腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及腎上腺糖皮質(zhì)激素(GC)分泌。下丘腦局部給予IL-1β，可以抑制應(yīng)激引起的單胺類物質(zhì)釋放和HPA軸的激活。提示IL-1β在應(yīng)激反應(yīng)中有著重要的作用[15]。Uchakin等人對16名醫(yī)學院學生在考試期間的免疫功能進行了研究，發(fā)現(xiàn)外周血中IL-1β含量顯著下降[16]。研究發(fā)現(xiàn)，工作場所的心理應(yīng)激與熱休克蛋白(HSP70)抗體的產(chǎn)生有關(guān)，熱休克蛋白抗體與高血壓之間存在相關(guān)性。工作場所的心理應(yīng)激可能誘導交感神經(jīng)興奮產(chǎn)生熱休克蛋白，血漿中熱休克蛋白是否在高血壓發(fā)病機制中發(fā)揮作用，它們之間的關(guān)系仍不明確[17]。

3 應(yīng)激性高血壓的治療

原發(fā)性高血壓的發(fā)生是遺傳因素、生物學因素和心理社會因素綜合作用的結(jié)果，而在與應(yīng)激相關(guān)的原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中，心理狀態(tài)起著不可忽視的作用。心理干預已被認為是藥物或非藥物治療的輕中度高血壓的重要組成部分，并可促進心血管疾病的康復。所以可在應(yīng)激出現(xiàn)時甚至出現(xiàn)之前對對象進行知識教育和心理干預，提高對象應(yīng)對應(yīng)激的能力。有研究顯示，經(jīng)過心理干預可以提高抗壓藥物的降壓療效[18]。

此外，生物反饋療法可以通過誘導達到放松全身的目的，逐步建立操作性條件反射，對高血壓尤其是緊張焦慮引起的血壓升高，效果顯著，還可以用于失眠癥、心動過速、偏頭痛和更年期綜合征等疾病。應(yīng)用生物反饋治療原發(fā)性高血壓246例，收縮壓平均下降13.9mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，舒張壓平均下降9.86 mmHg。

由于應(yīng)激可導致焦慮抑郁等負性情緒，在使用傳統(tǒng)降壓藥的基礎(chǔ)上加用抗抑郁焦慮藥物，如SSRIs(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)類藥物，可以改善患者的焦慮抑郁情緒并且達到更好的降壓效果。殷莉等報道苯那普利合并使用帕羅西汀，其降壓效果和HAMA、HAMD量表評分下降的程度更優(yōu)于單獨使用苯那普利，且評分變化與血壓變化呈正相關(guān)[19]。Nedostup等的研究中發(fā)現(xiàn)，對具有焦慮的人格特征的高血壓患者合并使用西酞普蘭共同降壓效果更佳[20]。

總之，由于應(yīng)激性反應(yīng)的非特異性，在實際的醫(yī)療工作中，應(yīng)該認識到應(yīng)激狀態(tài)的適當處置，提高對應(yīng)激性高血壓的認識，避免新的應(yīng)激刺激，通過心理干預及適當?shù)乃幬镏委煴M可能減少應(yīng)激性高血壓帶來的機體損害。

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