前列腺干細(xì)胞抗原與前列腺癌

劉德忠, 張曉毅, 鄒 練

（中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院泌尿外科, 北京 100088）

目前，用于前列腺癌的早期診斷和篩查的所謂腫瘤標(biāo)志物主要還是前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA），但由于其敏感性和特異性不高，并受年齡、種族、前列腺大小、炎癥、機(jī)械刺激等諸多因素影響，使其應(yīng)用受到限制，而且由于它是一種分泌性蛋白質(zhì)，不能穩(wěn)定地表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，也不適合作為特異性治療靶點(diǎn)。近年來，不斷有新的“候選”前列腺腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，如前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）、早期前列腺癌抗原（early prostate cancer antigen，EPCA）、前列腺癌基因3（prostate cancer gene 3，PCA3）以及肌氨酸等，但它們均處于研究階段，尚未能取代PSA。1998年，Reiter等[1]發(fā)現(xiàn)的前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）不僅具有較高的前列腺組織特異性，而且具有在正常前列腺組織中低表達(dá)、在前列腺癌組織及轉(zhuǎn)移瘤中高表達(dá)的特點(diǎn)，其與腫瘤的病理分級、臨床分期呈正相關(guān)[2,3]。因此，PSCA作為前列腺癌診斷、治療及預(yù)后判斷的潛在靶點(diǎn)引起廣泛關(guān)注。本文主要就PSCA與前列腺癌在這些方面的研究作一介紹。

1 PSCA概況

PSCA最早是由Reiter等[1]在前列腺癌動(dòng)物模型LAPC-4鼠的前列腺上皮細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的，它是一種前列腺特異性表達(dá)的糖化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨定的細(xì)胞膜表面糖蛋白，由于其錨定在細(xì)胞膜的表面，所以不形成分泌形式。因其基因30%與干細(xì)胞抗原2（stem cell antigen-2，SCA-2）同源，又來源于前列腺，因此被命名為PSCA。Reiter等[1]的早期研究發(fā)現(xiàn)，PSCA僅表達(dá)于前列腺基底細(xì)胞，而在基底膜、分泌性上皮細(xì)胞和浸潤的淋巴細(xì)胞中均無表達(dá)。Gu等[2]進(jìn)一步應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PSCA在膀胱移行上皮、腎集合管、胃和結(jié)腸的內(nèi)分泌細(xì)胞中也有少量表達(dá)，但其表達(dá)水平不足正常前列腺組織的1%。Dannull等[4]應(yīng)用RT-PCR方法檢測睪丸、脾、肝、腎、淋巴結(jié)等組織均未見PSCA表達(dá)。目前認(rèn)為，PSCA為前列腺組織特異性的細(xì)胞膜抗原。

PSCA是Thy-1/Ly-6家族成員之一，由123個(gè)氨基酸組成，其氨基酸序列包括該家族特征性的1條N端的疏水序列、1條C端的GPI錨定序列和4個(gè)N-糖基化位點(diǎn)以及數(shù)量相當(dāng)?shù)母叨缺Ｊ氐陌腚装彼釟埢?。PSCA由單拷貝基因所編碼，為1個(gè)660bp的片段，包括了4個(gè)外顯子——1個(gè)編碼5’端非轉(zhuǎn)錄區(qū)、2個(gè)轉(zhuǎn)錄區(qū)和1個(gè)3’端非轉(zhuǎn)錄區(qū)。該基因定位于8號染色體的q24.2帶[1]。8q是大多數(shù)晚期及復(fù)發(fā)性前列腺癌中等位基因獲得并擴(kuò)增的區(qū)域[5]。因此，PSCA被認(rèn)為是預(yù)后不良的指標(biāo)。但這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)也為PSCA研究前列腺癌的病因、早期診斷以及基因治療提供了有用的信息。

PSCA的具體功能目前還不明確。根據(jù)其家族同系物的功能特點(diǎn)，Reiter等[1]推斷PSCA在干細(xì)胞功能中發(fā)揮著作用，如自我更新和增殖。結(jié)合目前的研究成果，推斷PSCA可能通過影響細(xì)胞分化和增殖在腫瘤形成和前列腺癌臨床演進(jìn)中起作用。

2 PSCA與前列腺癌的關(guān)系

PSCA最早就是由Reiter等[1]在研究前列腺癌基因表達(dá)的過程中，利用特征性差異分析法在人前列腺癌動(dòng)物模型鼠中發(fā)現(xiàn)并命名的，并認(rèn)為其與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。研究表明，PSCA在正常前列腺組織和良性病變中少量表達(dá)，且表達(dá)定位于前列腺基底細(xì)胞層；在前列腺癌，尤其是雄激素非依賴性前列腺癌和骨轉(zhuǎn)移癌中高度表達(dá)，且表達(dá)定位于前列腺癌細(xì)胞，而細(xì)胞間質(zhì)和肌肉無表達(dá)[1,2]。

Gu等[2]的研究顯示，PSCA在正常前列腺組織中的表達(dá)低于在癌組織中的表達(dá)，PSCA表達(dá)增加伴隨著腫瘤分期、分級的增加以及雄激素非依賴性的產(chǎn)生；PSCA在骨轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)水平較原發(fā)灶上調(diào)。Lam等[6]的研究也顯示，前列腺癌發(fā)生骨髓、淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移的病例，其PSCA的表達(dá)呈陽性，其中骨髓轉(zhuǎn)移病例的陽性表達(dá)更強(qiáng)。

有趣的是，雖然PSCA有望成為識別前列腺腫瘤的生物標(biāo)志物，但是其在其他的一些組織及腫瘤中也有表達(dá)，包括胰島[7]、胰腺腺癌[8?10]、移行細(xì)胞癌[11,12]、腎細(xì)胞癌[13]、卵巢黏液瘤[14]、彌漫型胃癌[15]和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[16]等。同時(shí)，在這些腫瘤中發(fā)現(xiàn)了與其在前列腺癌中不一樣的表達(dá)現(xiàn)象。Elsamman等[11]報(bào)道，PSCA在膀胱癌中的表達(dá)比正常尿路上皮高，但是，它在淺表膀胱癌中的表達(dá)又比浸潤性癌高，PSCA的表達(dá)與淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。另有報(bào)道，PSCA在食管癌、胃癌和膽囊癌中的表達(dá)下調(diào)[17?19]。這些發(fā)現(xiàn)既顯示出PSCA功能的復(fù)雜性及其廣闊的研究和應(yīng)用前景，也使人們對其針對前列腺癌的特異性提出了質(zhì)疑，這有待進(jìn)一步探究。

3 PSCA與前列腺癌的診斷和預(yù)后

目前，在前列腺癌的早期診斷中應(yīng)用最廣泛的仍然是PSA，PSA的發(fā)現(xiàn)為前列腺癌的篩查帶來了巨大的進(jìn)展。然而，臨床上單純采用PSA檢測前列腺癌并不理想，這就需要人們繼續(xù)去尋找和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物。因?yàn)镻SCA在前列腺癌中高表達(dá)、特別是它與Gleason評分相關(guān)[2,20]，且在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)上調(diào)[6]，其已成為很具有潛質(zhì)的候選對象之一。有研究顯示，對前列腺增生癥患者經(jīng)尿道電切的標(biāo)本進(jìn)行PSCA mRNA表達(dá)檢測和病理檢查，可以發(fā)現(xiàn)在良性前列腺增生組織中PSCA mRNA表達(dá)普遍不是特別強(qiáng)，陽性率為32.2%（93/288）；而對這93例陽性患者進(jìn)行隨訪，23.7%（22/93）發(fā)展為臨床前列腺癌，而其余195例前列腺組織PSCA mRNA表達(dá)陰性的患者中，只有1%（2/195）繼發(fā)臨床前列腺癌[21]。Cox回歸分析表明：前列腺增生患者中，PSCA mRNA是前列腺電切術(shù)后繼發(fā)前列腺癌的一個(gè)有意義的前瞻性指標(biāo)，有助于識別電切后發(fā)生繼發(fā)性前列腺癌的高危前列腺增生患者。關(guān)于PSCA mRNA的表達(dá)水平與前列腺癌轉(zhuǎn)移與否及前列腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究顯示，PSCA mRNA表達(dá)陽性可能增加前列腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度，采用RT-PCR檢測PSCA mRNA可能成為一項(xiàng)在分子水平對前列腺癌預(yù)后判斷的指標(biāo)[22]。由于PSCA在前列腺癌局部腫瘤和骨轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)，人們也利用免疫示蹤法通過PET-CT等手段對疾病進(jìn)行更早、更準(zhǔn)確的診斷和病情判斷研究，從影像學(xué)等診斷手段方面進(jìn)行著探索[7,23?25]。這些研究都提示了PSCA在前列腺癌診斷及預(yù)后判斷方面的價(jià)值。

4 PSCA用于前列腺癌的免疫治療靶點(diǎn)

目前，局限的前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是放射、激素治療和根治性前列腺切除術(shù)。對于已有轉(zhuǎn)移的患者，雄激素阻斷治療是首選，可以使70%～80%的患者獲益[26]。當(dāng)前列腺癌對激素治療抵抗時(shí)，基于PSCA基因的治療策略就成為一種新的選擇。由于PSCA是錨定在癌細(xì)胞表面的膜抗原而無胞外分泌現(xiàn)象，故其被認(rèn)為可作為前列腺癌免疫治療的理想靶點(diǎn)，有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。

在利用PSCA進(jìn)行示蹤成像的相關(guān)報(bào)道中，已有學(xué)者把PSCA作為前列腺癌放化療的靶點(diǎn)進(jìn)行探索，取得了抑制腫瘤的效果，從而為更有針對性地對前列腺癌及微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療提供了思路[18,27]。而關(guān)于PSCA用于前列腺癌免疫治療靶點(diǎn)的研究更多，進(jìn)展較大。

Antonarakis等[28]通過靜脈注射方式將不同劑量的人抗PSCA單克隆抗體AGS-1C4D4注入13例前列腺癌患者體內(nèi)，3周1次，觀察腫瘤抑制作用。結(jié)果顯示，15%的患者（2/13）PSA降低幅度≥25%，46%的患者（6/13）病情穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間≥12周，并且安全性良好。Ross等[29]研究發(fā)現(xiàn)，單純抗PSCA mAb在體外無明確殺傷作用，而偶聯(lián)maytansininoid DM1（一種強(qiáng)力的抗細(xì)胞微管物質(zhì)）的抗PSCA mAb則可以作為前列腺癌的免疫治療手段?？贵w可以特異性結(jié)合到細(xì)胞表面并通過細(xì)胞膜內(nèi)陷而內(nèi)化。有學(xué)者在皮下接種了表達(dá)PSCA的PC-3細(xì)胞株并長出200mm3腫瘤的裸鼠模型注射抗PSCA-DM1后觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積得以縮小而達(dá)到逆轉(zhuǎn)的程度。還有一些利用基因工程細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）特異性溶解殺死PSCA陽性癌細(xì)胞的體外研究[30?32]。再者是PSCA的基因治療[33?35]。給移植了前列腺癌的小鼠體內(nèi)注入表達(dá)PSCA的質(zhì)粒，可以觀察到腫瘤的生長受到抑制，而且這種抑制作用是通過PSCA特異的CD8+T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的[33]。

有關(guān)PSCA疫苗方面的研究報(bào)道很多。Huo等[36]在體外將PSCA蛋白與GRP170融合形成伴侶復(fù)合物疫苗，隨后免疫C57 BL/6小鼠，同時(shí)采用重組鼠PSCA蛋白或者PBS作為對照，結(jié)果顯示，PSCA與GRP170復(fù)合物能增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，顯著延長荷瘤小鼠生存期。為了增強(qiáng)免疫反應(yīng)，人們開始應(yīng)用樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC），即負(fù)載腫瘤抗原的DC疫苗[37]。負(fù)載PSCA多肽的DC已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，主要用于對激素和化療抵抗的前列腺癌患者，接受評估及觀察治療效果[38]。在入組的12例患者中，有5例觀察到了延遲的高敏反應(yīng)，說明患者獲得了腫瘤抗原特異的免疫力。這5例患者傾向于沒有腫瘤進(jìn)展，顯示出了較好的總體生存率——中位生存時(shí)間22個(gè)月，而其余患者為8個(gè)月。另外一項(xiàng)臨床Ⅰ-Ⅱ期試驗(yàn)的患者是進(jìn)展中的激素抵抗性前列腺癌，DC負(fù)載了來自四種前列腺特異抗原的多肽復(fù)合物，分別是PSCA、PSA、PSMA和PAP，研究顯示在患者體內(nèi)引發(fā)了強(qiáng)烈的針對所有這四種腫瘤抗原的細(xì)胞毒T細(xì)胞反應(yīng)。臨床上也觀察到了長效DC疫苗與PSA倍增時(shí)間延長有相關(guān)性[39]。因?yàn)镻SCA是自身抗原，能夠引起免疫耐受而不能引發(fā)有效的免疫應(yīng)答，為了增強(qiáng)其免疫反應(yīng)，Dong等[40,41]把PSCA和熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）相融合構(gòu)建出融合蛋白疫苗（PSCA-HSP），進(jìn)而評估其引起免疫應(yīng)答的能力和對前列腺癌的治療效果。他們將PSCA-HSP和RM-PSCA/Luc細(xì)胞一起皮下接種于雄性C57BL/6小鼠，發(fā)現(xiàn)接種了PSCA-HSP疫苗的小鼠可以誘發(fā)出PSCA特異的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，表達(dá)PSCA的腫瘤生長受到抑制，免疫小鼠的生存時(shí)間也得以延長，結(jié)論認(rèn)為PSCA-HSP在前列腺癌的治療上具有潛在的價(jià)值。2010年，美國食品與藥品管理局（FDA）已經(jīng)給第一種抗癌疫苗發(fā)放了許可證，即“普羅文奇（Provenge）”（Dendreon Corporation，Seattle，WA）[42]。近年來，陸續(xù)有PSCA用于前列腺癌治療的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究報(bào)道[28,43?45]。可見，PSCA作為腫瘤抗原在免疫治療方面的臨床潛能是有前途、有希望的。

5 結(jié) 語

以上主要介紹了近年來PSCA在前列腺癌的診斷、治療、預(yù)后判斷等方面的一些研究情況，可見，人們對它的熱情很高，在不斷深入研究的同時(shí)，也在發(fā)現(xiàn)并擴(kuò)展著其應(yīng)用范圍。但是，我們對PSCA的生

理及病理功能方面的了解仍很有限，尤其是其生理功能、配體、表達(dá)與信號調(diào)控等基本問題仍有待研究，而其在腫瘤治療方面的應(yīng)用價(jià)值明顯超過了PSA，這也使其成為近年來的研究熱點(diǎn)。因其在膀胱癌、食管癌及胃癌中有表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象，有人認(rèn)為，PSCA是一個(gè)具有雙面性的膜抗原，它可以根據(jù)細(xì)胞的環(huán)境不同扮演著促發(fā)或抑制腫瘤的不同角色[42]。相信在不遠(yuǎn)的將來，PSCA作為一項(xiàng)新的腫瘤標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，將會(huì)在針對前列腺癌等腫瘤的臨床應(yīng)用中發(fā)揮越來越廣泛的作用。

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