高尿酸血癥與糖尿病及其血管并發(fā)癥

孫 雪, 賈偉平, 胡 承

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高尿酸血癥與糖尿病及其血管并發(fā)癥

孫 雪, 賈偉平, 胡 承*

（上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科, 上海市糖尿病研究所, 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心, 上海 200233）

高尿酸血癥與糖尿病密切相關(guān)，同時(shí)參與糖尿病性心血管疾病以及糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。高尿酸血癥主要是通過導(dǎo)致胰島素抵抗參與糖尿病的發(fā)生，同時(shí)通過引起內(nèi)皮功能損傷、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等參與糖尿病性心血管疾病以及糖尿病性腎病的發(fā)生。本文主要探討高尿酸血癥與糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)病情況及可能的發(fā)病機(jī)制。

高尿酸血癥; 糖尿病; 糖尿病血管并發(fā)癥

隨著人們生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病、高尿酸血癥的發(fā)病率均呈逐年上升的趨勢(shì)。2型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥是血管并發(fā)癥，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，患病率也逐年上升。近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并高尿酸血癥的患者日益增多，高尿酸血癥在糖尿病發(fā)生和發(fā)展過程中起著不可忽視的作用，被視為糖尿病及其血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文就高尿酸血癥與糖尿病及其血管并發(fā)癥的關(guān)系作一綜述。

1 高尿酸血癥與糖尿病

1.1 高尿酸血癥增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

目前的研究表明，高尿酸血癥是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。據(jù)報(bào)道，在美國(guó)一般人群中高尿酸血癥患者并發(fā)糖尿病的患病率是26%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)老年人群中尿酸水平每增加1mg/dl，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加65%[3]。芬蘭糖尿病預(yù)防研究（FDPS）發(fā)現(xiàn)尿酸水平＞64mg/L的患者其發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比尿酸水平≤52mg/L的患者增加兩倍[4]。在中國(guó)人群中也發(fā)現(xiàn)了與上述研究一致的結(jié)論，通過對(duì)924例非糖尿病患者3.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是非高尿酸血癥患者的2.71倍[5]。因此，越來越多的研究者將高尿酸血癥作為有糖尿病危險(xiǎn)因素者發(fā)展為2型糖尿病的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1.2 高尿酸血癥導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病機(jī)制

高尿酸血癥與胰島素抵抗同屬代謝綜合征的范疇，由于胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的主要原因之一，因此高尿酸血癥導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制可能與胰島素抵抗有關(guān)。一項(xiàng)持續(xù)15年的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)比正常人增加36%[6]。同時(shí)，在健康體檢人群中的觀察顯示，血尿酸水平與胰島素恒穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（homeostatic model assessment，HOMA）抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著相關(guān)（＝0.16，＜0.0001）[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也見到相似的結(jié)果，Roncal等[8]利用高果糖飲食誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生高尿酸血癥，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生胰島素抵抗，而當(dāng)使用降低尿酸的藥物別嘌醇（allopurinol）治療時(shí)，隨著尿酸水平的降低，胰島素抵抗明顯改善。由此推斷，高尿酸血癥患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加與胰島素抵抗密切相關(guān)。

高尿酸血癥導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制主要為以下兩點(diǎn)。（1）高尿酸血癥可引起內(nèi)皮源性NO減少和內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[9]。同時(shí)，NO水平降低可減少血液流向骨骼肌，使葡萄糖吸收受損，加重胰島素抵抗[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮NO產(chǎn)生障礙的小鼠可發(fā)生胰島素抵抗[11]。（2）高尿酸血癥可直接作用于脂肪細(xì)胞，促使其發(fā)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，同時(shí)減少脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而引起胰島素抵抗的發(fā)生[11]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗亦可導(dǎo)致高尿酸血癥，胰島素抵抗常伴有高胰島素血癥，高胰島素水平可刺激腎的近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣，促進(jìn)尿酸鹽陰離子和鈉離子交換，增加尿酸的重吸收，減少尿酸的清除，從而導(dǎo)致血尿酸升高[12]。同時(shí)，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，糖酵解的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，會(huì)導(dǎo)致血尿酸增加[13]；胰島素抵抗還可增加肝內(nèi)的脂肪合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，使血尿酸水平增高[14]。因此，高尿酸血癥與胰島素抵抗之間存在著相互促進(jìn)、相互影響的關(guān)系，高尿酸血癥既是胰島素抵抗的原因也是胰島素抵抗的結(jié)果，高尿酸血癥和胰島素抵抗協(xié)同導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

此外，高尿酸血癥還可使胰島β細(xì)胞功能下降或缺失，引起胰島素分泌不足，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。Simental-Mendia等[15]將212例研究對(duì)象按照胰島素敏感性指數(shù)——Belfiore指數(shù)進(jìn)行匹配，分為高尿酸血癥組以及正常對(duì)照組，用胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）評(píng)價(jià)胰島素分泌功能，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者胰島β細(xì)胞功能下降或缺失，當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí)，無法代償性地增加胰島素的分泌，進(jìn)而引起糖尿病。

2 高尿酸血癥與糖尿病血管并發(fā)癥

高尿酸血癥不僅與糖尿病的發(fā)生有關(guān)，還與糖尿病血管并發(fā)癥有一定的關(guān)聯(lián)。其中，糖尿病性心血管病變以及糖尿病性腎病是最常見的血管并發(fā)癥，同時(shí)也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。目前，研究多聚焦于探討高尿酸血癥參與糖尿病性心血管并發(fā)癥以及糖尿病性腎病發(fā)生的機(jī)制。

2.1 高尿酸血癥與糖尿病心血管并發(fā)癥

心血管疾病是糖尿病患者最常見的血管并發(fā)癥，同時(shí)也被認(rèn)為是2型糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因之一。維羅納糖尿病研究（Verona Diabetes Study）選取了2 726例2型糖尿病患者，進(jìn)行平均4.7年的隨訪后，采用生存分析發(fā)現(xiàn)尿酸水平＞330μmol/L的患者與尿酸水平＜270μmol/L的患者相比生存率顯著降低，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)尿酸水平與心血管死亡率顯著相關(guān)，尿酸水平每增加95μmol/L，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加大約20%[16]。因此，把血尿酸水平作為糖尿病患者并發(fā)心血管疾病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)目前許多流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，這種現(xiàn)象在一般健康人群以及高血壓人群中均得到了驗(yàn)證[17,18]，故可以認(rèn)為高尿酸血癥是糖尿病合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖尿病性心血管并發(fā)癥的主要病理改變是血管的動(dòng)脈粥樣硬化，高尿酸血癥可增加糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]，因此高尿酸血癥可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而增加糖尿病患者心血管病變的患病風(fēng)險(xiǎn)。首先，尿酸是一種強(qiáng)氧化劑，能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增加，同時(shí)可促進(jìn)脂質(zhì)氧化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，致使血小板聚集，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成[20]。其次，尿酸水平升高，尿酸鹽易形成結(jié)晶析出，沉積于小動(dòng)脈壁上，引起血管炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。尿酸水平升高還可引起慢性炎癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究表明，尿酸與炎癥標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等有關(guān)[21]，這些炎癥因子都參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成；同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)顯示，尿酸可增加血管平滑肌細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[22]。

然而也有許多研究發(fā)現(xiàn)，尿酸能夠增強(qiáng)抗氧化反應(yīng)，阻止由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化、心臟毒性和腎毒性[23]；在1型糖尿病中，尿酸還能夠修復(fù)易損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的功能[24]。故高尿酸血癥導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

盡管如此，仍有研究者認(rèn)為糖尿病患者尿酸水平升高不能作為心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而只能作為其發(fā)生的標(biāo)志。Panero等[25]對(duì)1 540例糖尿病患者隨訪15年，進(jìn)行多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，按照尿酸水平分層，在調(diào)整了性別、糖尿病病程、高血壓、體質(zhì)量指數(shù)等因素后發(fā)現(xiàn)，不同尿酸水平患者的心血管病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，按照尿酸水平以及年齡分層后差異依然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，不能將高尿酸血癥作為糖尿病合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，進(jìn)一步分析認(rèn)為糖尿病合并高尿酸血癥病死率的增加可能與腫瘤等因素有關(guān)，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 高尿酸血癥與糖尿病性腎病

糖尿病性腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，許多研究認(rèn)為其早期出現(xiàn)的微量白蛋白尿以及后期的持續(xù)大量蛋白尿均與高尿酸血癥有關(guān)。Jalal等[26]通過6年的隨訪研究證實(shí)尿酸水平升高可預(yù)示微量蛋白尿及持續(xù)大量蛋白尿的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)尿酸每增加1mg/dl，患糖尿病性腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加80%。高尿酸血癥還可促使糖尿病患者腎小球?yàn)V過率下降，導(dǎo)致腎功能損傷。Ficociello等[27]選取355例1型糖尿病的患者，隨訪6年發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)血尿酸水平與早期腎小球?yàn)V過率降低顯著相關(guān)，并計(jì)算出高尿酸血癥合并糖尿病的患者腎小球?yàn)V過率每年降低＞3.3%。降尿酸治療不僅能降低糖尿病患者的尿酸水平，而且可降低24h尿白蛋白排泄率，有助于改善糖尿病性腎病，故降尿酸治療可作為糖尿病性腎病的一個(gè)補(bǔ)充性治療方法[28]。

根據(jù)現(xiàn)有的研究，高尿酸血癥可從三方面導(dǎo)致糖尿病性腎病。第一，高尿酸血癥可減少內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO[29]，同時(shí)尿酸還可與NO發(fā)生不可逆反應(yīng)，產(chǎn)生6-尿嘧啶，使NO數(shù)量減少[30]，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病性腎病的發(fā)生。第二，尿酸可通過增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）活性，導(dǎo)致腎功能損傷。Mazzali等[31]報(bào)道，實(shí)驗(yàn)性高尿酸血癥可激活RAAS，導(dǎo)致腎入球小動(dòng)脈疾病和腎小管纖維化；在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑后可逆轉(zhuǎn)腎功能損傷，但使用噻嗪類利尿劑無此作用；尿酸還可誘導(dǎo)血管平滑肌增生，使用氯沙坦后這種效應(yīng)也是可逆的。第三，尿酸可直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等[32]，促進(jìn)糖尿病性腎病的發(fā)生。在慢性腎病患者中，當(dāng)停用降尿酸治療時(shí)，尿中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的濃度增加，表明高尿酸血癥能夠促進(jìn)腎病患者的纖維化過程[33]。尿酸通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致糖尿病性腎病的機(jī)制雖有待進(jìn)一步研究，但是降尿酸治療可成為治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的糖尿病性腎病的安全方法[34]。

3 總結(jié)與展望

高尿酸血癥與糖尿病關(guān)系密切，同時(shí)參與糖尿病心血管并發(fā)癥以及糖尿病性腎病的發(fā)生和發(fā)展，目前的研究?jī)A向于將高尿酸血癥作為糖尿病及其血管并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，對(duì)高尿酸血癥的患者進(jìn)行積極降尿酸治療，可降低其發(fā)生糖尿病及血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。研究高尿酸血癥與糖尿病及其血管并發(fā)癥之間的關(guān)系，可為今后治療糖尿病及其血管并發(fā)癥提供新的思路和方法。

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（編輯: 張青山）

Relationship of hyperuricemia with diabetes and its vascular complications

SUN Xue, JIA Wei-Ping, HU Cheng*

(Department of Endocrinology and Metabolism, Shanghai Diabetes Institute, Shanghai Clinical Center for Diabetes, Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China)

Hyperuricemia has a close correlation with diabetes, and also participates in the incidence and development of diabetic cardiovascular diseases and nephropathy. Hyperuricemia is involved in the pathogenesis of diabetes mainly through insulin resistance, and also contributes to the occurrence of diabetic cardiovascular diseases and nephropathy by endothelial dysfunction and inflammatory cascade reaction. This review mainly elucidates the prevalence and possible mechanism of diabetes and its vascular complications caused by hyperuricemia.

hyperuricemia; diabetes mellitus; diabetic vascular complications

(81170735)(12QH1401700).

R587.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00219

2013?04?12;

2013?04?27

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81170735）; 上海市科技啟明星跟蹤計(jì)劃（12QH1401700）

胡 承, E-mail: alfredhc@sjtu.edu.cn