毛細(xì)支氣管炎與哮喘的關(guān)系及相關(guān)治療

中圖分類號：R562.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)07-0021-03

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時期，尤其是6個月以內(nèi)的嬰兒最常見的急性下呼吸道感染性疾病，主要臨床表現(xiàn)為喘憋，以肺部明顯的哮鳴音為特征[1]。毛細(xì)支氣管炎對哮喘的產(chǎn)生、加重及慢性化起著十分重要的作用。毛細(xì)支氣管炎可刺激免疫細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和慢性疾病，并有可能進一步發(fā)展為哮喘。本文就毛細(xì)支氣管炎與哮喘的關(guān)系及相關(guān)治療進行綜述。

1 毛細(xì)支氣管炎的病因?qū)W及流行病學(xué)

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）于1956年由Chanock等分離出，是引起毛細(xì)支氣管炎最常見的病原體，占70%以上，屬于副黏病毒科的肺病毒屬，是一種無極性有包膜的單股RNA病毒，病毒直徑約120~200 nm。RSV病毒體由10種不同糖蛋白構(gòu)成的外殼包裹，這些糖蛋白中，以表面融合（F）糖蛋白及附著（G）糖蛋白在形成感染時最重要。G糖蛋白輔助介導(dǎo)病毒附著于宿主細(xì)胞，F(xiàn)與G糖蛋白結(jié)合引起病毒外殼與宿主細(xì)胞膜融合，導(dǎo)致感染，并可在人上皮組織培養(yǎng)形成特有的合膜。F和G糖蛋白是形成RSV中和抗體的唯一成分，且是疫苗研究的主要目標(biāo)。RSV可分為A、B兩個亞型。兩個亞型RSV的10種糖蛋白均顯示出一些差異，但以G糖蛋白的差異最大。兩個亞型在季節(jié)性流行中可同時傳播，但有報告顯示，RSVA型感染較B型感染可能引起更嚴(yán)重的疾病。后又發(fā)現(xiàn)鼻病毒(RV)、人類偏肺病毒僅次于RSV，可使發(fā)生重癥感染的危險性增加約5倍。近年發(fā)現(xiàn)，RV在毛細(xì)支氣管炎檢出率最高可達(dá)31.55%[2]。流感病毒、副流感病毒、腺病毒、支原體、衣原體、尿原體和肺孢子蟲等病原較少見。RSV感染常發(fā)生在2歲以下，高峰在2~8月齡。通過飛沫或呼吸道分泌物傳播，有明顯季節(jié)性，可預(yù)見的高峰多發(fā)生在氣候適宜的冬季，而在熱帶則是在氣候最熱的月份及雨季，且RSV感染率與每月雨天的數(shù)量有關(guān)。較確定的高危因素有早產(chǎn)、<12周、 慢性肺疾患、營養(yǎng)不良、先天性心臟病及應(yīng)用免疫抑制劑等。環(huán)境因素有貧困、居住擁擠及被動吸煙。增加感染頻率的因素有年齡小、多胎妊娠、特應(yīng)性家族史、母親教育程度低、家庭成員多、有年長的學(xué)齡同胞、缺乏母乳喂養(yǎng)、日托、被動吸煙及9、12月內(nèi)從新生兒重癥監(jiān)護病房出院等[3]。

2 毛細(xì)支氣管炎的病毒免疫學(xué)

體液免疫可產(chǎn)生血清抗體及分泌型抗體兩種。在上呼吸道由局部分泌型IgA抗體介導(dǎo)，在下呼吸道則依賴血清中和抗體。對高危患兒每月1次靜注RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG），可減少毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生率及住院率，證實其具有保護作用。

細(xì)胞免疫尤其是RSV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞很重要，對終止感染非常必要。T細(xì)胞包括CD4和CD25，CD4細(xì)胞是肺嗜酸性粒細(xì)胞及細(xì)胞因子分泌的強誘導(dǎo)劑，可致肺嗜酸性粒細(xì)胞增多及血清IgE水平升高，感染細(xì)胞釋放前炎癥細(xì)胞因子及趨化因子，包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6及IL-8，它們激活其他細(xì)胞并聚集炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及T細(xì)胞等，進入氣道壁和周圍組織，而T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子傾向于輔助性T細(xì)胞1（TH1）及TH2，其依賴于局部的免疫學(xué)環(huán)境、感染史以及宿主遺傳因素。TH1亞群主要分泌IL-2，TNF-α， TH2亞群主要分泌IL-4、IL-5 。TH1通常對抗病毒有效，但小嬰兒有先天性的TH2優(yōu)勢傾向，如果這些因素不平衡則可導(dǎo)致細(xì)胞損傷并使肺疾患惡化。因此T細(xì)胞的保護及致病效應(yīng)之間可能存在一種微妙的平衡。

3 毛細(xì)支氣管炎與哮喘的關(guān)系

呼吸道感染與哮喘發(fā)病存在密切關(guān)系，病毒感染是誘發(fā)哮喘的最重要因素。嬰兒期患呼吸道合胞病毒、鼻病毒等感染是誘發(fā)嬰幼兒喘息最常見的病因之一，可引起毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等多種喘息性疾病 [4，5]。有研究表明，毛細(xì)支氣管炎住院患兒日后反復(fù)喘息與哮喘的發(fā)生率分別為68%和30%。

3.1 TH1、TH2免疫應(yīng)答失衡機制

與抗原提呈系統(tǒng)(APC)的功能狀態(tài)及所分泌的調(diào)控細(xì)胞因子的平衡紊亂有關(guān)。IL-12、IL-18、IL-10由APC分泌，如缺乏可致持續(xù)性TH2免疫反應(yīng)，導(dǎo)致日后哮喘發(fā)生[6]。TH1亞群主要分泌 IL-2、TNF-α，TH2亞群主要分泌 IL-4及IL-5。TH1通常對抗病毒有效，但小嬰兒有先天TH2優(yōu)勢傾向，正常新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，使TH1選擇機制失效，IL-1產(chǎn)生很少。IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)過程與TH2的過度活動有關(guān)[7]，尤其有環(huán)境因素（病毒或變應(yīng)原刺激）影響，可使TH2、IgE反應(yīng)永久存在，免疫記憶局限于TH2亞群，從而易患變態(tài)性疾病和哮喘。

3.2 趨化因子

如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-Ia、IL-8分泌增加，對淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等具有顯著趨化和激活作用，促進氣道炎癥和氣道高反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)

嗜酸細(xì)胞（EOS）在氣道內(nèi)浸潤活化，釋放ECP，引起上皮損傷失去保護屏障，抗原直接到達(dá)黏膜下層激活炎癥細(xì)胞，即啟動和維持組織炎癥，最終導(dǎo)致肺功能紊亂和呼吸道重塑[8]。

3.4 半胱氨酰白三烯（CySLTs）

CySLTs是病毒感染相關(guān)喘息發(fā)病過程中的重要炎性介質(zhì)。被作為治療毛細(xì)支氣管炎后喘息的靶物質(zhì)，可收縮平滑肌致氣道阻塞，使黏液分泌增加，降低纖毛清除力；可增加微血管通透性和轉(zhuǎn)運間質(zhì)大分子使黏膜水腫，為釋放血漿蛋白衍生物的炎癥介質(zhì)提供基礎(chǔ)；可促進氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞有絲分裂，促進杯狀細(xì)胞增生，膠原沉積、上皮下層纖維化，致氣道重構(gòu)；可趨化嗜酸細(xì)胞促進其浸潤作用，使氣道高敏。即CySLTs誘導(dǎo)氣道嗜酸粒細(xì)胞的聚集活化，而嗜酸粒細(xì)胞的浸潤又產(chǎn)生更多CySLTs，從而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增。CySLTs還可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，誘導(dǎo)新生血管生成，進而引起慢性呼吸道重塑。

3.5 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）

目前成為免疫學(xué)研究熱點。Treg包括CD4+、CD25+ T細(xì)胞、NK-T細(xì)胞等，其活性降低可致自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病。在正常情況下，變應(yīng)原的TH2應(yīng)答受CD4+、CD25+ T細(xì)胞的抑制。感染后對 TH2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)作用降低。有研究報道毛細(xì)支氣管炎患者CD4/CD8比值增高[9]。故認(rèn)為CD4+、CD25+ T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)平衡中起重要作用。

3.6 神經(jīng)免疫應(yīng)答機制

可能與毛細(xì)支氣管炎發(fā)展成哮喘高度相關(guān)。病毒感染后上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞釋放P物質(zhì)（NGF），使其受體表達(dá)增加，刺激P物質(zhì)產(chǎn)生、上調(diào)P物質(zhì)受體(NK1)的表達(dá)，從而激發(fā)一個新的惡性循環(huán)，引起長期的異常調(diào)節(jié)，產(chǎn)生氣道炎癥及高反應(yīng)性。

4 毛細(xì)支氣管炎治療

已有多個臨床研究報道，毛細(xì)支氣管炎與哮喘的發(fā)生有關(guān)，毛細(xì)支氣管炎患兒作為哮喘的高危人群更應(yīng)該早期干預(yù)。目前，國內(nèi)外對毛細(xì)支氣管炎仍沒有令人滿意的特效治療，最近被Abul-Ainine等[10]進一步證實。治療原則是積極治療原發(fā)病，還要改善肺功能，減輕小呼吸道阻塞，避免并發(fā)肺氣腫和肺不張[11，12]。臨床上多采用綜合治療：包括抗感染、氧療、擴張支氣管、皮質(zhì)激素抗炎及支持治療如靜脈補液、吸入濕化氧、減少分泌物及保持氣道通暢，必要時進行氣管插管和機械通氣等處理。

4.1 抗病毒治療

研究顯示，利巴韋林霧化對減輕臨床癥狀及病毒脫落有一定作用；但亦有研究顯示，利巴韋林與安慰劑在療效上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。故考慮療效、費用及安全性，利巴韋林霧化治療僅用于嚴(yán)重疾病或高?；純海ㄏ忍煨孕呐K病、呼吸道發(fā)育不良、早產(chǎn)及免疫缺陷患兒。

4.2 支氣管擴張劑

此類藥物療效也有爭議，Bertrand等觀察了霧化吸入腎上腺素或沙丁胺醇的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)腎上腺素較沙丁胺醇可更快地降低臨床評分且同樣安全；但另一項研究顯示其與安慰劑在療效上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此不推薦常規(guī)使用，僅用于壓縮空氣吸入支氣管擴張劑有效時持續(xù)應(yīng)用。

4.3 糖皮質(zhì)激素

此類藥物可能是有效的治療手段，據(jù)報道，目前約60%的毛細(xì)支氣管炎患兒接受了皮質(zhì)類固醇的治療，但存在爭議，系統(tǒng)評價和薈萃分析并不支持其使用，大多設(shè)計合理的研究均不能顯示吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。國外有學(xué)者認(rèn)為，無論口服、注射或吸入糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)支氣管炎皆無近期和遠(yuǎn)期療效[13]。支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素的益處可在重癥患兒中顯現(xiàn)。在一項隨機試驗中，糖皮質(zhì)激素對需要應(yīng)用呼吸機的患兒最有效。

4.4 白三烯受體拮抗劑

毛細(xì)支氣管炎患兒因CySLTs誘導(dǎo)了氣道嗜酸粒細(xì)胞的聚集活化，反之嗜酸粒細(xì)胞又產(chǎn)生更多CySLTs，從而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增，白三烯受體拮抗劑可有效降低白三烯的釋放，研究表明，白三烯受體拮抗劑孟魯司特可有效預(yù)防毛細(xì)支氣管炎后反復(fù)喘息發(fā)作[14]。

4.5 基因重組干擾素-γ(rTNF-γ)

干擾素在細(xì)胞表面與特殊受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，選擇性阻斷宿主細(xì)胞mRNA的傳遞與蛋白合成，使病毒不能復(fù)制，且能增強肺吞噬細(xì)胞的活性，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，促使呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生分泌型IgA，增加局部的抵抗力。

4.6 低密度氣體混合物（heliox）

系指70%氦及30%氧的混合物，最近Martinon等應(yīng)用heliox治療中、重度毛細(xì)支氣管炎，可改善臨床呼吸狀態(tài)，顯著改善臨床分?jǐn)?shù)，減少心動過速及呼吸急促。1 h內(nèi)即起效并持續(xù)有效，且可縮短重癥監(jiān)護時間。但這尚需長期的前瞻性研究加以證實。

4.7 RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG）和帕利珠單抗（palivizulllab）的預(yù)防治療

該措施非常重要。RSV-IVIG是高效價純化免疫球蛋白，每月靜滴一次可使毛細(xì)支氣管炎的住院率減少41%，并顯著降低高?；純喊Y狀的嚴(yán)重程度。帕利珠單抗是人源單克隆抗體，可直接對抗RSVF蛋白而呈現(xiàn)中和活性。美國兒科協(xié)會感染疾病委員會在其2006年報告中推薦對慢性肺病、早產(chǎn)兒(胎齡35周內(nèi))或先天性心臟病患兒預(yù)防性使用此藥，可使住院率減少約55%。在臨床試驗中無嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告。兩種方法均安全有效，但藥費昂貴，僅限用于高危患兒，且二者在先天性心臟病及免疫缺陷患兒中的應(yīng)用還未被評估。

5 結(jié)語

毛細(xì)支氣管炎與哮喘相關(guān)性較為明確，對哮喘的慢性化至關(guān)重要。但有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)現(xiàn)有資料并不能確定毛細(xì)支氣管炎是哮喘發(fā)病的誘因。至于毛細(xì)支氣管炎導(dǎo)致哮喘發(fā)生和發(fā)作的機制尚不能明確?？傊瑢τ诿?xì)支氣管炎的診斷、治療和預(yù)防還有很多問題懸而未決，尤其對于毛細(xì)支氣管炎的治療及其毛細(xì)支氣管炎后哮喘的防治是研究熱點之一，需進一步深入研究和探討。

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（收稿日期：2012-01-21）