風(fēng)濕病治療用生物制劑

摘 要 生物制劑因具有靶向特點(diǎn)，近10年來(lái)在風(fēng)濕病治療領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。本文介紹目前已獲準(zhǔn)用于臨床的各生物制劑的特點(diǎn)以及這些生物制劑類慢作用抗風(fēng)濕藥在各種風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用和不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 生物制劑 抗風(fēng)濕藥 風(fēng)濕病 治療

中圖分類號(hào)：R971.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)13-0014-05

生物制劑是針對(duì)特定致病性靶分子的拮抗劑，能靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展。與傳統(tǒng)的小分子化合物類藥物不同，生物制劑是通過(guò)生物工程方法制備的生物大分子物質(zhì)。近10年來(lái)，生物制劑在以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatic arthritis， RA）為代表的風(fēng)濕病治療中取得了重大突破，在風(fēng)濕病治療領(lǐng)域中具有里程碑的意義。

目前用于風(fēng)濕病治療的生物制劑主要針對(duì)：①參與免疫炎癥反應(yīng)的重要致炎因子，如α-腫瘤壞死因子（TNF-α）已被認(rèn)為是RA免疫反應(yīng)中最關(guān)鍵的一個(gè)細(xì)胞因子，TNF-α阻滯劑亦成為最早、亦最成功的RA治療用生物制劑。隨后上市的白介素-1（interleukin-1， IL-1）受體拮抗劑和最近報(bào)道的抗IL-1受體單克隆抗體（anti-IL-1R mAb或IL-1R TRAP）也對(duì)某些RA亞型有一定療效。②參與免疫應(yīng)答的信號(hào)分子，如調(diào)控淋巴細(xì)胞活化的共刺激分子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4），后者與抗原提呈細(xì)胞表面的B7分子結(jié)合后可使第二信號(hào)失活、T細(xì)胞不被活化。③參與自身免疫的重要免疫效應(yīng)細(xì)胞，如抗CD20單克隆抗體可消除后期前B細(xì)胞及成熟B細(xì)胞、抗B淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator， Blys）單克隆抗體可針對(duì)細(xì)胞表面的B細(xì)胞激活因子（B-cell activating factor， BAFF）受體而消除B細(xì)胞。

生物制劑是針對(duì)上述靶分子（細(xì)胞）而設(shè)計(jì)的單克隆抗體或可溶性受體的抗體，通用的命名法為：“-cept”指受體和人免疫球蛋白（Ig）G1 Fc段的融合蛋白，如可溶性TNF-α受體的融合蛋白依那西普（etanercept）、CTLA-4的融合蛋白阿巴西普（abatacept）；“-mab”指單克隆抗體，“-ximab”指人-鼠嵌合的單克隆抗體如抗TNF-α的英夫利昔單抗（infliximab），而“-mumab”指人單克隆抗體如抗TNF-α的阿達(dá)木單抗（adalimumab）等。

1 RA治療用生物制劑

1.1 抗TNF-α生物制劑

RA患者的細(xì)胞因子失衡，致炎因子（包括TNF-α）在滑膜組織中的比例增高，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和軟骨破壞。同時(shí)，TNF-α還可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子釋放，包括IL-1、IL-6和趨化因子；調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏蛋白合成，在化學(xué)活性物質(zhì)（TNF-α誘導(dǎo)的趨化因子）的作用下導(dǎo)致白細(xì)胞游出并進(jìn)入炎癥組織；改變滑膜成纖維細(xì)胞功能，使之分泌多種致炎介質(zhì)如基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素E；和IL-1一樣使滑膜巨噬細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞及幫助激活破骨細(xì)胞而吸收骨質(zhì)?？梢哉f(shuō)，TNF-α是RA發(fā)病機(jī)制中最重要的細(xì)胞因子之一。

目前已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的TNF-α阻滯劑有4種：英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗和格力木單抗（golimumab）。英夫利昔單抗的適應(yīng)證為RA、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）、克羅恩病和瘺、管性克羅恩?。灰滥俏髌盏倪m應(yīng)證為RA、AS；阿達(dá)木單抗的適應(yīng)證為RA（歐盟批準(zhǔn)用于銀屑病關(guān)節(jié)炎和早期RA）；格力木單抗的適應(yīng)證為中至重度活動(dòng)性RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎和AS。

英夫利昔單抗是TNF-α的人-鼠嵌合IgG1k單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合可溶性和膜結(jié)合型的具有生物學(xué)活性的TNF-α抑制TNF-α與其受體的結(jié)合，還可通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。該藥半衰期為8.0～9.5 d，經(jīng)靜脈用藥，標(biāo)準(zhǔn)劑量是3 mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用藥1次方案治療。應(yīng)用英夫利昔單抗治療可達(dá)很好的臨床療效，并可抑制影像學(xué)上的疾病進(jìn)展［1］。但該藥是靜脈用藥，可引起1%的患者發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。另外，反復(fù)靜脈用藥后可產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體，而同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX，平均劑量7.6 mg/周）可減少抗體產(chǎn)生［2］。

依那西普是一種人工合成的可溶性TNF-α受體抗體融合蛋白，通過(guò)特異性地與TNF-α結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷TNF-α與細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過(guò)量的TNF-α、抑制由TNF-α受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過(guò)程，但不能溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。該藥的長(zhǎng)期安全性和療效已在臨床上得到證明［3，4］。該藥平均半衰期為102 h，以每周2次、成人每次25 mg皮下注射（亦可每周1次50 mg皮下注射）方案用藥，但對(duì)4～17歲患者的用量為每次0.4 mg/kg且最高不超過(guò)25 mg。依那西普可單用、也可與MTX聯(lián)合用藥治療RA。臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)經(jīng)MTX治療療效不佳的活動(dòng)性RA患者，聯(lián)合MTX和依那西普治療的臨床療效顯著優(yōu)于單用依那西普［5，6］。該藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、感染和頭痛，其中注射部位反應(yīng)包括紅斑和瘙癢，常在規(guī)律用藥3個(gè)月后消失。該藥國(guó)內(nèi)已有生物類似物“益賽普”和“強(qiáng)克”。

阿達(dá)木單抗是一種重組人IgG1單克隆抗體，可以高親和力與人TNF-α結(jié)合、阻滯TNF-α與其受體結(jié)合，同時(shí)可溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。該藥在美獲準(zhǔn)用于治療對(duì)經(jīng)1種或多種抗風(fēng)濕藥治療療效欠佳的中至重度活動(dòng)性RA患者，推薦劑量是隔周1次皮下注射40 mg，可與MTX聯(lián)合用藥、也可單用［7］，單用時(shí)可每周用藥1次。阿達(dá)木單抗吸收緩慢，到達(dá)峰濃度約需130 h，半衰期為16 d。

格力木單抗是全人源化的單克隆抗體，可與可溶性及跨膜的TNF-α結(jié)合，現(xiàn)在美國(guó)的獲準(zhǔn)適應(yīng)證為治療中至重度活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎，常用劑量為每4周皮下注射1次50 mg［8］。該藥尚未在我國(guó)上市。

英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗治療RA的療效相當(dāng)，單用的療效至少不遜于單用MTX、而與MTX聯(lián)合用藥則可顯著控制病情并延緩關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進(jìn)展，故成為具有代表性的生物制劑類緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）。應(yīng)用早期聯(lián)合抗TNF-α生物制劑的治療策略有助于獲得更好的病情緩解和關(guān)節(jié)保護(hù)效果，并可使更多比例的患者最終得以停用生物制劑。近來(lái)文獻(xiàn)提示，英夫利昔單抗治療產(chǎn)生抗抗體及誘發(fā)結(jié)核的發(fā)生率最高［9］。

1.2 其他生物制劑

阿那白滯素（anakinra）是一種重組IL-1拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療MTX抵抗的RA，但其療效不如抗TNF-α生物制劑［10］。需要指出的是，盡管理論上抗IL-1可與抗TNF-α在治療RA中起協(xié)同作用，但實(shí)踐證明這兩類藥物的聯(lián)用會(huì)極大增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，阿那白滯素仍有其獨(dú)特之處，對(duì)成人Still病和幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis， JIA）、乃至自身炎癥反應(yīng)綜合征中的周期性發(fā)熱如TNF受體-1相關(guān)的周期熱綜合征更為有效［11，12］。

IL-6可以活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞，是急性時(shí)相反應(yīng)的重要介導(dǎo)分子，抗IL-6生物制劑如抗IL-6受體的tocilizumab治療RA和JIA已顯示有良好的療效和安全性［13，14］。tocilizumab最先在日本上市，后又獲得了歐盟和美國(guó)的批準(zhǔn)。

利妥昔單抗（rituximab， RTX）是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，可與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性地結(jié)合、引發(fā)導(dǎo)致B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。該藥的適應(yīng)證為淋巴瘤治療，亦有研究證實(shí)其治療RA有效［15］。

阿巴西普是新的共刺激分子調(diào)節(jié)劑，已被證實(shí)治療RA的療效優(yōu)于單用MTX，與聯(lián)合MTX和英夫利昔單抗治療的療效相當(dāng)，而不良反應(yīng)更少［16］。

2 AS治療用生物制劑

已有證據(jù)表明TNF-α與AS有密切關(guān)聯(lián)。TNF-α在AS患者的血清、關(guān)節(jié)滑液和骶髂關(guān)節(jié)中的表達(dá)增高，小鼠AS模型也檢測(cè)得到了這一結(jié)果。美國(guó)FDA于2003年批準(zhǔn)依那西普可以用于治療AS，依那西普也由此成為第一個(gè)獲準(zhǔn)治療AS的生物制劑。一項(xiàng)涉及到277例AS患者的臨床研究顯示，這些患者在接受依那西普治療半年后有58%的人表現(xiàn)出癥狀顯著改善［17］。英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗后亦在美獲得了治療AS的適應(yīng)證。

3 銀屑病關(guān)節(jié)炎治療用生物制劑

有研究顯示，輸注英夫利昔單抗可快速、顯著地緩解頑固性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)和皮損癥狀［18］。英夫利昔單抗治療能使皮膚銀屑病快速和持續(xù)改善、《銀屑病皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）》評(píng)分顯著下降：在第16周時(shí)，所有英夫利昔單抗組患者的《PASI》評(píng)分減少50%以上、1/3以上的患者獲得100%改善。依那西普和阿達(dá)木單抗也分別在美獲得了可以治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)證［19］，“益賽普”則被中國(guó)批準(zhǔn)可以治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。

4 炎癥性腸病關(guān)節(jié)炎治療用生物制劑

炎癥性腸病傳統(tǒng)治療的主要目的是緩解患者的癥狀，而應(yīng)用TNF-α阻滯劑治療不僅能夠達(dá)到臨床癥狀的明顯緩解、還可修復(fù)病變部位的腸黏膜和保護(hù)正常的腸道，故阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗已被批準(zhǔn)用于嚴(yán)重的活動(dòng)性克羅恩病二線治療［20］。阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗也被證實(shí)可迅速緩解白塞病的眼部炎性病變［21］。

5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療用生物制劑

考慮到B細(xì)胞在SLE發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，故對(duì)一些經(jīng)現(xiàn)有療法治療失敗的SLE患者進(jìn)行了RTX治療試驗(yàn)。以RTX為代表的B細(xì)胞清除療法（B-cell depletion therapy， BCDT）是目前最有希望的SLE靶向治療藥物，在有限的前瞻性研究中已見(jiàn)RTX的有效性和安全性［22，23］。不過(guò)，治療SLE的初步隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，RTX改變SLE病情的療效尚難令人滿意。其他BCDT生物制劑包括抗CD22抗體依帕珠單抗（epratuzumab）、抗BLyS抗體貝利單抗（belimumab）。

6 其他結(jié)締組織病治療用生物制劑

美國(guó)報(bào)道以依那西普治療8例經(jīng)類固醇激素及多種免疫抑制劑治療失敗的皮肌炎和多肌炎，其中6例有效、2例無(wú)效。有關(guān)英夫利昔單抗治療原發(fā)性干燥綜合征（pSS）的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α阻滯劑對(duì)特殊的、嚴(yán)重的、頑固性的腺體外全身治療有一定作用，但因研究資料少而不應(yīng)用作pSS的一線治療藥物。近年來(lái)，風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)師們也對(duì)TNF-α阻滯劑治療其他幾種自身免疫疾病進(jìn)行了觀察、分析，有關(guān)TNF-α阻滯劑治療成人Still病、系統(tǒng)性壞死性血管炎等免疫相關(guān)疾病的病例報(bào)告并不鮮見(jiàn)。

7 TNF-α阻滯劑的不良反應(yīng)

TNF-α阻滯劑在RA患者中除抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥和組織破壞外，還可能影響正常的免疫監(jiān)視作用。TNF-α阻滯劑在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不高，但在醫(yī)療實(shí)踐中仍應(yīng)注意。以下是近年來(lái)在使用TNF-α阻滯劑過(guò)程中觀察到的不良反應(yīng)。

1）感染結(jié)核病。截至2002年8月，在15萬(wàn)例接受依那西普治療患者中有38例患了結(jié)核病，其中34%是肺外結(jié)核、16%是粟粒性肺結(jié)核。對(duì)英夫利昔單抗，9.8萬(wàn)例用藥患者中有172例患了結(jié)核病，大多數(shù)（117例）發(fā)生在美國(guó)且30%～45%是肺外結(jié)核。有報(bào)道稱，RA患者接受TNF-α阻滯劑治療后容易繼發(fā)感染性疾病，是基線水平的2倍［24］。新近研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TNF-α阻滯劑治療的RA患者的結(jié)核病患病率大幅提高（是基線水平的4倍）［25］。阿達(dá)木單抗也有引起結(jié)核的危險(xiǎn)，但英夫利昔單抗引起結(jié)核的危險(xiǎn)性在3種TNF-α阻滯劑中最高［26］。使用TNF-α阻滯劑前常規(guī)進(jìn)行結(jié)核菌素的純蛋白衍化物（purified protein derivative，PPD）試驗(yàn)并對(duì)PPD試驗(yàn)陽(yáng)性患者進(jìn)一步行結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)檢測(cè)，這樣有助于減少結(jié)核病的發(fā)生。

2）誘發(fā)惡性腫瘤。TNF-α在腫瘤發(fā)生中起著監(jiān)視作用，抑制其可能會(huì)提高腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性。RA患者患淋巴瘤、尤其是非霍奇金淋巴瘤的危險(xiǎn)性較高，故人們擔(dān)心長(zhǎng)時(shí)間的TNF-α減少會(huì)進(jìn)一步增加罹患淋巴瘤的危險(xiǎn)性。有臨床報(bào)道顯示，TNF-α阻滯劑的應(yīng)用增加了患者罹患腫瘤的幾率［27，28］。

3）發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘病。到目前為止，大量體外和臨床前研究證據(jù)都表明，TNF-α在多發(fā)性硬化癥的病理機(jī)制中起著重要作用。比如，TNF-α在體外對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞有毒性作用，而多發(fā)性硬化癥患者的血清TNF-α增高，與疾病的進(jìn)展有關(guān)。但美國(guó)FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)卻曾報(bào)告，接受依那西普和英夫利昔單抗治療患者中有少數(shù)人發(fā)生了神經(jīng)脫髓鞘病和多發(fā)性硬化癥。研究表明，TNF-α阻滯劑治療多發(fā)性硬化癥無(wú)效，且少數(shù)使用TNF-α阻滯劑治療RA的患者發(fā)生了神經(jīng)脫髓鞘病，這是在臨床前研究中所沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的。

4）慎用于充血性心力衰竭患者。RA患者易患心臟疾病，可能與其體內(nèi)特異性促炎因子如TNF-α等有關(guān)，而TNF-α已被證實(shí)為慢性心功能不全病情進(jìn)展相關(guān)的最重要細(xì)胞因子之一［29］。在慢性心功能不全患者的體內(nèi)可以檢測(cè)到顯著高于健康人群的TNF-α水平［30］，而其表達(dá)受心肌的調(diào)節(jié)［31］。這些資料提示，抑制TNF-α可以改善充血性心力衰竭癥狀。但臨床試驗(yàn)顯示，依那西普不能改善美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)II～I(xiàn)V級(jí)患者的癥狀和體征［32］。事實(shí)上，使用英夫利昔單抗治療患者中因各種原因引起的死亡率和致充血性心力衰竭惡化的發(fā)生率反而增多［33］。因此，TNF-α阻滯劑應(yīng)盡量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的RA患者。

TNF-α阻滯劑的其他不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、局部反應(yīng)、過(guò)敏、心包積液、皮膚及全身性血管炎等。

8 結(jié)語(yǔ)

生物制劑治療可以明顯改善風(fēng)濕病患者的生活質(zhì)量，但因其上市時(shí)間短，在適應(yīng)證、療效、劑量、是否需聯(lián)合用藥和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等方面均還無(wú)定論。盡管如此，以細(xì)胞因子為靶目標(biāo)的生物制劑已經(jīng)為風(fēng)濕病治療開(kāi)辟了一條充滿希望的途徑，是21世紀(jì)風(fēng)濕病治療的主要新戰(zhàn)略。

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（收稿日期：2012-01-31）