氟桂利嗪與低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)頻發(fā)性短暫腦缺血發(fā)作的療效分析

王德俊 于靈靈 孫東良

河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院唐?？h醫(yī)院內(nèi)科二科，河北唐海 063200

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是因各種因素導(dǎo)致的腦動(dòng)脈短暫性或一過(guò)性腦組織供血障礙，造成相對(duì)應(yīng)腦組織局灶性神經(jīng)功能缺損或視網(wǎng)膜功能障礙，一般持續(xù)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，不超過(guò)24 h，癥狀反復(fù)發(fā)作，可完全恢復(fù)，且不遺留有神經(jīng)功能缺損的臨床表現(xiàn)[1]。目前認(rèn)為頻繁發(fā)作的短暫腦缺血發(fā)作是完全性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素之一，也是神經(jīng)內(nèi)科的急癥，臨床上應(yīng)該予以足夠的重視，必須及早治療和迅速終止短暫腦缺血發(fā)作是有效防治腦血管病變的原則，以防發(fā)展為腦卒中[2]。本研究應(yīng)用氟桂利嗪與低分子肝素治療頻發(fā)性短暫腦缺血發(fā)作療效滿意，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2011年8月我院住院的頻發(fā)性短暫腦缺血發(fā)作患者146例作為研究對(duì)象，其中，男96例，女50例，平均年齡（68.6±7.7）歲，且均簽訂知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議（1995年）的標(biāo)準(zhǔn)[3]；②發(fā)病時(shí)限在24 h內(nèi)；③發(fā)作次數(shù)大于每天2次或每周3次；④無(wú)嚴(yán)重的內(nèi)科基礎(chǔ)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)無(wú)腦出血和與癥狀相符的病灶；②有胃腸道潰瘍史者和活動(dòng)性出血；③有血液系統(tǒng)疾病或出血傾向者；④有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能損害；⑤有治療藥物禁忌證。

根據(jù)患者治療方法不同分為兩組：對(duì)照組，予以低分子肝素治療，共77例；研究組，在低分子肝素基礎(chǔ)上加用氟桂利嗪，共69例。兩組患者的性別、年齡、既往病史、相關(guān)內(nèi)科基礎(chǔ)疾病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組予以低分子肝素鈣（商品名：速碧林，葛蘭素史克制藥公司）5 000 IU腹部或臍旁皮下兩側(cè)交替注射，bid，療程為1周；研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，同期給予氟桂利嗪（商品名：西比靈，西安楊森制藥公司）10 mg，qn，療程為2周。兩組同時(shí)給予抗血小板、調(diào)脂、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)以及活血化瘀治療，對(duì)于高血壓、糖尿病及冠心病等合并癥給予相應(yīng)對(duì)癥治療。全部患者均住院2周，評(píng)價(jià)臨床療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①治愈：短暫腦缺血發(fā)作癥狀及體征基本消失，或治療后24 h發(fā)作得到明顯控制；②顯效：短暫腦缺血發(fā)作癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，或治療后24～72 h發(fā)作得以控制；③有效：短暫腦缺血發(fā)作癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，或治療后在3～14 d內(nèi)得到控制；④無(wú)效：短暫腦缺血發(fā)作癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)，或進(jìn)展為缺血性腦卒中?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%，顯效率=（治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4 血液流變學(xué)檢測(cè)

應(yīng)用旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)測(cè)定法來(lái)檢測(cè)全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、纖維蛋白原含量。

1.5 不良反應(yīng)的分析

所有患者隨訪6個(gè)月以上，每個(gè)月定期復(fù)診，查詢問(wèn)相關(guān)不良反應(yīng)癥狀，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能，分析兩組的不良反應(yīng)的發(fā)生率，如血細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、肝功能異常等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

與對(duì)照組相比，研究組的總有效率、顯效率有顯著性升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[%（n1/n2）]

2.2 兩組血液流變學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較

兩組治療前全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、纖維蛋白原含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，研究組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)較治療前明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組上述各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)小于對(duì)照組治療后水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血液流變學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組血液流變學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 全血黏度（低切）（mPa·s）全血黏度（高切）（mPa·s）血漿黏度（mPa·s）纖維蛋白原含量（g/L）研究組（n=69）對(duì)照組（n=77）治療前治療后治療前治療后8.02±1.12 5.21±1.05#7.76±1.35 6.93±1.27 5.64±1.29 2.96±0.86#5.43±0.88 4.93±0.62 1.96±0.39 0.96±0.16#1.89±0.48 1.69±0.31 4.64±0.89 2.26±0.75#4.33±0.92 3.63±0.96

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

隨訪6個(gè)月后，總結(jié)兩組患者的血細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[%（n1/n2）]

3 討論

隨著我國(guó)進(jìn)入老年化社會(huì)以及高血壓病的患病率的不斷提高，腦血管疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。缺血性腦血管病變是目前臨床較為常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病，其中短暫腦缺血發(fā)作是發(fā)病率較高，因其恢復(fù)快，不留神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀，故往往較易被患者忽略。臨床病理證實(shí)短暫腦缺血發(fā)作由于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)和（或）頸內(nèi)動(dòng)脈的短暫性血供不足而導(dǎo)致的，臨床癥狀諸如局灶性神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜的功能缺損等[1]。短暫腦缺血發(fā)作起病急驟，臨床癥狀可迅速出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，一般不遺留后遺癥，不進(jìn)行治療的情況下可反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作時(shí)的癥狀也大多相似，患者多并發(fā)有2型糖尿病、冠心病、高血壓病、高脂血癥及頸動(dòng)脈粥樣硬化等內(nèi)科基礎(chǔ)性疾病[4]。頻繁的短暫腦缺血發(fā)作是腦梗死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，故治療短暫腦缺血發(fā)作對(duì)防止進(jìn)展為腦梗死有重要意義。

氟桂利嗪屬于鈣通道阻滯劑，藥理學(xué)上主要通過(guò)阻滯鈣離子進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，降低血管阻力，松弛血管，增加血流，使腦供血改善，特別是在局部缺血腦組織，可以避免“盜血”現(xiàn)象出現(xiàn)。其作用過(guò)程主要是通過(guò)抑制腺苷脫氨酶活性和阻滯細(xì)胞重吸收腺苷，使局部缺血腦組織內(nèi)源性腺苷的濃度增加及增強(qiáng)其活性來(lái)起作用[7]。故其有明顯的緩解血管痙攣?zhàn)饔?，特別對(duì)對(duì)血管收縮物質(zhì)引起的持續(xù)性血管痙攣有持久的抑制作用，尤其對(duì)基底動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈明顯，其作用比腦益嗪強(qiáng)15倍。王向明等[8]研究表明對(duì)氟桂利嗪對(duì)短暫性缺血發(fā)作患者進(jìn)展成為的腦梗死有較好的預(yù)防作用。低分子肝素對(duì)于凝血因子Ⅹa的拮抗作用強(qiáng)，對(duì)其他凝血因子、血小板以及凝血酶干擾小，并且能激活纖溶系統(tǒng)，強(qiáng)化血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用，增加細(xì)胞抗聚集作用[9]。有多個(gè)研究顯示低分子肝素在臨床治療短暫腦缺血發(fā)作有確切的效果[10-13]。這兩種藥物常用于治療缺血性腦血管病，并且臨床療效得以肯定，然而對(duì)于兩種藥物聯(lián)用是否對(duì)于短暫腦缺血發(fā)作有良好的臨床療效，目前臨床尚沒(méi)有充足臨床研究，因此本研究予以回顧分析。

本研究顯示聯(lián)用氟桂利嗪和低分子肝素可以對(duì)短暫腦缺血發(fā)作有顯著的臨床療效，總有效率、顯效率較單用低分子肝素的療效明顯升高。而在血液流變學(xué)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)研究組對(duì)于全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、纖維蛋白原含量等指標(biāo)能起到顯著的降低作用，而對(duì)照組則無(wú)明顯變化。并且研究組的血細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、肝功能異常等諸多不良反應(yīng)率相較于對(duì)照組無(wú)明顯增加。因此本研究表明氟桂利嗪聯(lián)合低分子肝素治療短暫腦缺血發(fā)作可提高臨床治療有效率及顯著率，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯增加，具有臨床實(shí)用價(jià)值。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)腦血管疾病防治指南（2005）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：60-63.

[2]Sulaja PN，Hill KD.Current management of transient ischemic attack[J].Am J Cardiovasc Drugs，2007，7（1）：67-74.

[3]全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中國(guó)神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[4]許風(fēng)雷，李翠萍，熱依汗，等.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（1）：32-33.

[5]王志紅，劉宏順，芮漢臣，等.短暫性腦缺血發(fā)作后短期發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)分析[J].臨床薈萃，2010，25（5）：397-400.

[6]陳偉，黃達(dá).短暫性腦缺血發(fā)作持續(xù)時(shí)間與后繼腦梗死關(guān)系的初步探討[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志：綜合版，2010，33（13）：648-651.

[7]馬聰敏，任向陽(yáng)，李亞娟.氟桂利嗪對(duì)缺血性腦血管病患者血漿同型半胱氨酸水平的干預(yù)研究[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（17）：31-33.

[8]王向明，陶慶玲，龔毓華，等.氟桂利嗪對(duì)低ABCD2評(píng)分的短暫性缺血發(fā)作患者的腦梗死預(yù)防作用[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2010，7（4）：199-201.

[9]李希福，辛東.低分子肝索鈣治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（17）：153-154.

[10]高文紅，趙運(yùn)河，趙群.低分子肝素與肝素鈉治療頻發(fā)性短暫性腦缺血發(fā)作的療效比較[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（3）：117-118.

[11]劉曉榮.尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈣在頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作中的效果觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（6）：120-121.

[12]王月霞.低分子肝素治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（11Z）：33-34.

[13]莫肇.短暫性腦缺血發(fā)作60例分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12（1）：52-54.