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    兒童腹膜后神經(jīng)母細胞瘤56 例臨床分析

    2012-12-23 04:22:54張大偉王煥民周春菊馬曉莉
    中國循證兒科雜志 2012年3期
    關鍵詞:腹膜腹部影像學

    金 眉 張大偉 王煥民 秦 紅 周春菊 馬曉莉

    神經(jīng)母細胞瘤(NB)是一種胚胎性腫瘤,3 ~5 歲為發(fā)病高峰,是兒童時期最常見的惡性腫瘤之一。NB 來源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細胞,原發(fā)瘤最多見的部位為腹膜后(約65%),來源于腎上腺或交感神經(jīng)節(jié);25%原發(fā)瘤位于后縱隔[1]。腹膜后NB 預后較差[2],不同的危險度預后不同,有學者[3]報道Ⅳ期NB 患兒5 年無病生存率(EFS)僅為35%。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)血液中心收治的腹膜后NB 患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、治療和預后等臨床資料,為進一步指導腹膜后NB 的診治提供借鑒,提高對兒童腹膜后NB的認識。

    1 方法

    1.1 兒童NB 的診斷標準[3]尿液中的兒茶酚胺代謝產(chǎn)物增加,同時符合下列標準之一者診斷為NB:①原發(fā)或轉移的腫瘤組織病理切片經(jīng)組織化學染色確定NB 的病理特征;②骨髓活檢穿刺檢測到NB 細胞。

    1.2 病例納入標準 ①2008 年1 月至2011 年1 月于我院確診為NB 的患兒;②原發(fā)部位為腹膜后。

    1.3 資料提取 ①一般情況:性別和年齡等;②臨床資料:發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、病程、實驗室檢查[乳酸脫氫酶(LDH)、鐵蛋白(SF)、尿香草扁桃酸(VMA)和神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)]、影像學檢查(核素骨掃描、CT、MR 和PET 檢查)、原發(fā)瘤灶特征(通過增強CT 及腹部B 超對瘤灶行徑線測量及影像學危險因素描述)、臨床分期、轉移部位、病理學檢查結果和治療情況;③預后。

    1.4 化療方案 所有患兒確診后根據(jù)國際NB 分期(INSS)[3]和臨床危險性分組[4]進行評估。我院NB 化療方案參考香港NB-N6 方案[5]:低危為手術+化療,化療4 個療程。中危根據(jù)生物學特點分為2 組,化療4 ~8 個療程。高危包括強烈誘導化療+手術切除/局部放射治療原發(fā)腫瘤灶+自體干細胞移植+順式維甲酸維持化療,總療程1 ~1.5 年的多學科聯(lián)合診治方案。

    1.5 療效評價 ①近期療效評價:完全緩解:CT、骨掃描、骨髓涂片及體檢均未發(fā)現(xiàn)明確殘留腫瘤跡象并維持1 個月以上;部分緩解:腫瘤縮?。?0%,病情穩(wěn)定1 個月以上;好轉:介于完全緩解與部分緩解之間。進展:出現(xiàn)新的病灶或原腫瘤增大。②遠期療效評價:以2 年EFS 為評估指標。每3 個月隨訪1 次,每次隨訪瘤灶影像學檢查和腫瘤生物因子(LDH、SF、VMA 和NSE)。

    1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以±s 表示,組間比較采用t 檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(全距)表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以百分比表示,率的顯著性采用χ2檢驗。P <0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 一般情況 56 例確診腹膜后NB 患兒進入分析,男34 例,女22 例。發(fā)病中位年齡為41.5(7 ~147)個月。病程中位數(shù)為1.7 個月(6 d 至60 個月)。Ⅱ期1 例,Ⅲ期2例,Ⅳ期52 例,Ⅳs 期1 例。高危53 例,中危2 例,低危1例。9 例通過原發(fā)或轉移的腫瘤組織病理切片確診,47 例通過骨髓穿刺活檢確診。

    2.2 起病臨床表現(xiàn) 發(fā)熱24 例(42.8%),肢體疼痛18 例(32.1%),腹部包塊14 例(25.0%),腹痛12 例(21.4%),下肢無力3 例(5.4%)。

    2.3 實驗室檢查

    2.3.1 血常規(guī) WBC (5.67 ±2.46)×109·L-1,30.4%(17 例)WBC 計數(shù)異常,其中1 例>10 ×109·L-1,16 例<4 ×109·L-1;Hb (87 ±21)g·L-1,78.6%(44 例)存在貧血;PLT (233 ±121)×109·L-1,16.1%(9 例)PLT <100 ×109·L-1。

    2.3.2 腫瘤生物因子 56 例患兒均進行LDH 檢測,LDH(U·L-1)中位值521(149 ~9 512 )(正常參考值:50 ~240),87.5%(49/56 例)升高(243 ~9 512 ),其中12 例(24.5%)LDH >1 000;51 例進行NSE 檢測,NSE(ng·mL-1)中位值55.5(10 ~2 370 )(正常參考值:0 ~16.3),92.2%(47/51 例)升高;53 例進行24 h 尿VMA 檢測,24 h尿VMA(mg)中位值34.5 (2 ~651)(正常參考值:0 ~13.6),83. 0% (44/53 例)升高;30 例進行SF 檢測,SF(ng·mL-1)中位值415(24 ~1 500)(正常參考值:28 ~397),46.7%(14 例)升高。

    2.4 原發(fā)瘤灶特征 56 例NB 患兒腫瘤原發(fā)于腎上腺23例(41.1%),原發(fā)于腹膜后25 例(44.6%),同時原發(fā)于腎上腺和腹膜后2 例(3.6%),胸腹聯(lián)合6 例(10.7%)。病變位于左側45 例(80.4%)。

    2.5 影像學危險因素 53 例進行瘤灶徑線測量,27/53 例(50.9%)瘤灶直徑>10 cm。其中49 例進一步描述瘤灶特征,瘤灶包繞腹部大血管29 例(59.2%)。瘤灶直徑>10 cm 者,瘤灶包繞腹部大血管的發(fā)生率顯著增高(P =0.002)。在腫瘤標記物中,LDH 在瘤灶包繞腹部大血管患兒中顯著升高(P =0.021),在瘤灶直徑>10 cm 者中亦顯著升高(P=0.017)。VMA、NSE 和SF 在瘤灶是否包繞腹部大血管及有否瘤灶>10 cm 患兒中差異均無統(tǒng)計學意義(均P <0.05)(表1)。瘤灶是否包繞大血管和不同瘤灶大小患兒的發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學意義(P 分別為0.65 和0.757)。

    表1 腫瘤生物因子與原發(fā)瘤灶特征分析[n(mean)]Tab 1 Analysis of tumor biological factors and characteristic of the primary tumor foci[n(mean)]

    2.6 轉移部位 受累部位平均3.5 個。47 例(83.9%)伴骨髓受累,46 例(82.1%)有不同程度的骨骼轉移,6 例(10.7%)累及腹腔其他臟器(肝臟受累5 例,胰腺受累1例,脾臟受累2 例),3 例(5.4%)伴有遠處淋巴結受累。

    2.7 病理學檢查 40/56 例行原發(fā)或轉移瘤病理活檢,其中化療前9 例(2 例為頸部淋巴結轉移灶,7 例為原發(fā)瘤灶切除或活檢),31 例為化療4 ~5 個療程后的瘤灶切除行病理學檢查。病理診斷為神經(jīng)節(jié)母細胞瘤10 例(25.0%),其中化療前2 例,化療后8 例;NB 30 例(75.0%),其中NB化療后改變13 例,NB 分化型6 例,分化差或未分化型11例。

    2.8 治療和預后 56 例患兒中1 例Ⅳs 隨診觀察,13 例失訪,42 例根據(jù)BCH-NB 高危方案規(guī)律化療,16 例(38.1%)治療中腫瘤進展,其余26 例(61.9%)完全緩解,繼續(xù)隨訪中,中位隨訪時間19.5(3 ~52)個月,2 年EFS 為57.4%(圖1)。瘤灶未包繞腹部大血管患兒2 年EFS 為72.5%,瘤灶包繞腹部大血管患兒2 年EFS 為53.5%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.3)(圖2)。20 例患兒行自體造血干細胞移植,2 年EFS 為70%,未行自體造血干細胞移植患兒2 年EFS 為54%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.152)(圖3)。

    圖1 腹膜后NB 患兒2 年EFSFig 1 2-year EFS of retroperitoneal NB children

    圖2 瘤灶是否包繞腹部大血管腹膜后NB 患兒的2 年EFS 比較Fig 2 Comparison of 2-year EFS of the lesions with or without surrounding large vessels in retroperitoneal NB children

    圖3 造血干細胞移植與否腹膜后NB 患兒的2 年EFS 比較Fig 3 Comparison of 2-year EFS in retroperitoneal NB children with hematopoietic stem cell transplantation

    3 討論

    3.1 NB 一般特點和原發(fā)瘤灶 由于NB 腫瘤的特性,故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細胞的部位都可有原發(fā)瘤的形成。NB 原發(fā)瘤最多見的部位為腹部,來源于腎上腺或交感神經(jīng)節(jié)[1]。我院血液中心同期共收治91 例NB 患兒,35 例(38.5%)原發(fā)瘤來源于后縱隔,56 例(61.5%)來源于腹膜后,其中腹膜后NB 患兒源發(fā)于腎上腺者23 例(41.1%)。Park 等[6]亦報道原發(fā)于腹膜后的NB 患者中半數(shù)以上源自腎上腺。本研究腹膜后NB 患兒腎上腺來源相對較低,可能與部分腹膜后NB 患兒瘤徑已達20 cm,與周圍組織關系密切,無法明確其來源所致。

    NB 患兒發(fā)病年齡不同,常見的原發(fā)腫瘤的部位也不同。年齡<1 歲患兒多源自后縱膈腫瘤,而>1 歲患兒以腎上腺及腹膜后腫瘤多見[7]。我院血液中心同期收治源自后縱膈腫瘤患兒發(fā)病年齡為4.5 個月至16 歲,中位發(fā)病年齡30 個月。本研究NB 患兒發(fā)病中位年齡為41.5 個月,52例(92.9%)為Ⅳ期,受累部位平均3.5 個,侵犯廣泛,起病時多以全身癥狀多見,表現(xiàn)為發(fā)熱、肢體疼痛、腹部包塊、腹痛和下肢無力等。

    3.2 腫瘤生物學因子 血清LDH 和SF 是NB 患兒體內(nèi)腫瘤負荷及代謝狀況的非特異性指標;血清NSE 和24 h 尿VMA 是NB 特異性負荷指標,升高可間接反映NB 患兒體內(nèi)腫瘤的大小及代謝活躍程度[8]。本研究腹膜后NB 患兒4 種腫瘤生物因子陽性率均接近或大于50%,以24 h 尿VMA 和NSE 陽性率最高,提示其對于診斷的高度相關性。但僅LDH 在瘤灶包繞腹部大血管和瘤徑>10 cm 患兒中顯著升高(P 分別為0.021 和0.017)。VMA、NSE 和SF 在瘤灶是否包繞腹部大血管及有否瘤徑>10 cm 患兒中差異均無統(tǒng)計學意義,可能與本研究患兒90%以上為Ⅳ期患兒,腫瘤負荷大,侵犯廣泛,受累部位多有關。提示在治療早期可通過LDH 檢測,及早發(fā)現(xiàn)預后不良因素,及時調整治療。

    3.3 影像學危險因素 國際INSS 分期的主要依據(jù)是手術和病理學檢查結果,不適于判斷初始患者的危險度。2005年國際神經(jīng)母細胞瘤會議提出了新的國際NB 危險分組系統(tǒng)(INRGSS),其評估基礎是根據(jù)影像學危險因素(IDFR)定義局部病灶[9]。其中涉及腹腔的危險因素為:腫瘤浸潤肝門,浸潤腸系膜上動脈,包繞下腹部和腸系膜上動脈,侵犯腎臟,包繞主動脈和上腔靜脈,包繞髂部血管,骨盆腫瘤越過坐骨窩,腹水。本研究29/49 例(59.2%)患兒腫瘤包繞腹部大血管,27/53 例(50.9%)瘤灶直徑>10 cm。瘤灶直徑>10 cm 者,瘤灶包繞腹部大血管的發(fā)生率顯著增高(P = 0.002)。瘤灶未包繞腹部大血管者2 年EFS 為72.5%,包繞腹部大血管者2 年EFS 為53.5%,但差異無統(tǒng)計學意義。NB 在診斷時有半數(shù)以上患者已經(jīng)出現(xiàn)轉移瘤灶,瘤灶能完全切除者遠期預后較好,復發(fā)率較低[10]。腫瘤局部控制、整體生存率和完全切除密切相關[11,12]。存在影像學危險因素的患者瘤灶完全切除困難,遠期預后相對較差。Kiely 等[13]提出“有計劃而系統(tǒng)性”的方法,顯露出所有的主要血管,一旦血管能游離解剖,腫瘤可被分片切下,能安全切除包繞血管的任何部位的腫瘤,顯著提高NB手術的完全切除率。

    3.4 預后 Cohn 等[2]分析多中心8 800 例NB 患兒資料,Ⅳ期NB 患兒5 年EFS 為35%。Matthay 等[14]報道對于高危NB 患兒在應用清髓性自體造血干細胞移植后,再應用13-順式維甲酸維持治療可將療效提高5% ~6%,5 年EFS可達42% ±5%。本研究42 例患兒進行規(guī)律化療,其中16例治療中腫瘤進展,26 例完全緩解,正在隨訪中,中位隨訪時間19.5(3 ~52)個月,2 年EFS 為57.4%。20 例采用自體造血干細胞移植,2 年EFS 得到有效提高,但差異無統(tǒng)計學意義,考慮可能與樣本量較小有關。本研究患兒隨訪時間較短,例數(shù)較少,仍需擴大樣本量,延長隨訪時間,以進一步評估腹膜后NB 患兒的預后。

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