楊震教授治療小兒藥物性肝損傷經(jīng)驗(yàn)*

史艷平王少波

1.西安市兒童醫(yī)院肝病科 (陜西 西安， 710003) 2.西安市中醫(yī)醫(yī)院

藥物性肝損傷(DILI)是指在臨床治療中使用治療劑量藥物引起的肝臟損害[1]。小兒肝臟處于發(fā)育之中, 故而對(duì)藥物代謝較差, 更容易出現(xiàn)DILI。近年來，隨著用藥種類日益增多，DILI 發(fā)病率不斷增高，據(jù)世界衛(wèi)生組織( WHO) 計(jì)算，DILI 已成為全球第五位死亡原因[2]。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)今已有1100余種以上的藥物可造成肝臟不同程度的損害[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病尚無有效治療手段。楊震教授為全國(guó)名中醫(yī)，全國(guó)名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，從事臨床工作五十余載，對(duì)于本病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。筆者有幸成為繼承人，現(xiàn)將導(dǎo)師治療小兒藥物性肝損傷的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

1.1 小兒臟腑嬌嫩易感藥毒 小兒臟腑非常嬌嫩，在生理上具備“虛”的特點(diǎn)。如《靈樞·逆順肥瘦》所述：“嬰兒者，其肉脆、血少、氣弱?！倍凇毒霸廊珪に庰D之誤》更加清楚描述道：“小兒氣血未充，而一生盛衰之基，全在幼時(shí)，此飲食之宜調(diào)，而藥餌尤當(dāng)慎也[4]。”吾師明確指出小兒之氣血不足，易受藥毒侵害，用藥尤其應(yīng)當(dāng)慎重。故小兒臟腑嬌嫩，肝臟柔弱而肝用未全，是本病的易感原因。

1.2 藥毒傷肝是本病病因 根據(jù)上述本病的臨床特點(diǎn)，可歸屬中醫(yī)“脅痛”、“黃疸、“積聚”等病范疇。楊震教授認(rèn)為依據(jù)本病的感病途徑及發(fā)病機(jī)制，本病當(dāng)屬于中醫(yī)“藥物毒”范疇。其實(shí)，古代對(duì)于服用毒藥及服藥過量引起的疾病反應(yīng)早有記載。在《說文解字》記載道：“毒，厚也，害人之草?！敝赋觥岸尽敝玖x為毒草。在《素問·臟氣法時(shí)論》曰：“毒藥攻邪，五谷為養(yǎng)，五果為助?！笨梢?，此處的毒已被引申為毒物，而指藥物的偏性、峻烈之性及毒性?！吨T病源候論·解諸藥毒候》曾述：“藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂于人為害，亦能殺人[5]?！敝赋鏊幬锏亩拘圆煌?，而導(dǎo)致的后果可引起死亡?！额愖C治裁》述：“肝為剛臟……用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和[6]。”吾師認(rèn)為用藥過猛烈或多用征伐之品可致肝臟受損。小兒肝氣未充，氣血?jiǎng)側(cè)嵛礉?jì)，易受藥毒所傷導(dǎo)致“藥物毒”的發(fā)生。

1.3 氣陰兩虛、肝經(jīng)血熱為本病病機(jī) 肝為將軍之官，其內(nèi)寄相火，體陰而用陽。小兒肝臟極其嬌嫩，藥毒入體，直中肝臟，戕伐肝體，蟄伏于肝內(nèi)，使肝體受到傷害，而致體陰受損。肝內(nèi)寄相火，體陰受損而致相火妄動(dòng)，出現(xiàn)肝經(jīng)血熱，火旺則耗氣傷陰，氣陰兩虛。津液虧損，則血行不暢，導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)。由于肝體受損，則可導(dǎo)致肝用失常。肝主疏泄之機(jī)不利則木不疏土，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化功能失常。肝臟及脾胃功能受到影響，故可見發(fā)熱、惡心、嘔吐、皮疹、胃脘痞滿，黃疸、腹脹、脅下痞塊，手心紅、小便淡黃，大便干燥，神疲倦怠、舌質(zhì)紅，或舌上有小紅點(diǎn)、脈細(xì)數(shù)等氣陰兩虛、肝經(jīng)血熱之癥。吾師認(rèn)為本病乃由于藥毒直中肝臟，傷及肝體肝陰，相火妄動(dòng)，引起肝經(jīng)血熱，傷其陰津，導(dǎo)致氣陰兩虛，進(jìn)而導(dǎo)致肝用失常，故氣陰兩虛、肝經(jīng)血熱為本病病機(jī)，也是最常見的證侯類型。病位在肝臟，同時(shí)涉及脾、胃及膽。病性為本虛標(biāo)實(shí)，體虛為本，藥毒傷肝為標(biāo)，其病理因素為虛、毒、熱、瘀。

2 治法方藥

根據(jù)病機(jī)，擬定治法為益氣養(yǎng)陰、涼血解毒為主。臨證可見厭食、嘔吐、脅痛、乏力，黃疸不著者，吾師擬參靈頤肝湯(西洋參、麥冬、白芍、靈芝、五味子、紫草、茜草、生地、百合、佛手、甘草)治之。如大便干結(jié)難下，加大黃、全瓜蔞、火麻仁；若皮膚鞏膜黃染明顯，以原方去生地、百合，加茵陳、虎杖；若脅痛明顯，加元胡、瓜蔞、香附；若脅下痞塊，加雞內(nèi)金、鱉甲、龜甲。

3 典型案例

李X，男，5歲，以“大便溏薄12天，全身皮膚鞏膜黃染3天”求診?；純?2天前因食生冷而出現(xiàn)大便溏薄，自服抗生素治療(具體不詳)后稍有好轉(zhuǎn)，7天前受涼后癥狀加重，在當(dāng)?shù)卦\所求治，口服藥物(不詳)4天，3天前出現(xiàn)全身皮膚鞏膜黃染，日漸加重，訴腹部脹滿，小便黃，來我院求診。由于病情危重，收入我院重癥監(jiān)護(hù)。入院診斷：藥物性肝損傷(重度)。住院后給予支持對(duì)癥療，予多烯磷脂酰膽堿等藥物護(hù)肝治療。并先后進(jìn)行了2次血漿置換術(shù)，2次血液灌流術(shù)，經(jīng)治18天，在此期間血漿置換或血液灌流后皮膚黃染程度及轉(zhuǎn)氨酶有所下降，2～3天后再次升高，病情不斷反復(fù)，求助吾師治療。癥見：皮膚，鞏膜黃染明顯，小便深黃如茶色，神疲乏力，納食少，腹脹，大便干，日1次。查體：全身皮膚鞏膜重度黃染，肝臟右肋下可及6cm，質(zhì)地中等，脾臟肋下未觸及，舌質(zhì)稍紅，舌上有紅點(diǎn)，有齒痕，舌苔白厚，脈細(xì)數(shù)。查肝功能TBil 252.1μmoL/L，IBil 153.7μmoL/L，DBil 98.4μmoL/L，ALT 1560U/L，AST 1504 U/L，GGT 312 U/L。腹部超聲檢測(cè)結(jié)果示腹腔少量積液，肝臟腫大。西醫(yī)診斷：藥物性肝損傷，中醫(yī)診斷：藥物毒，黃疸。病機(jī)：肝經(jīng)血熱，肝失疏泄，膽汁外溢。治法：益氣養(yǎng)陰，涼血解毒，疏肝利膽。處方：參靈頤肝湯加減。方藥：靈芝、雞內(nèi)金、佛手、虎杖、西洋參各8g，五味子、茵陳、茜草、白芍各10g，大黃5g，板藍(lán)根6g。7付，1劑/d，水煎服。復(fù)診：皮膚及鞏膜黃染明顯減輕，食納可，肝臟回縮，肋下2cm，質(zhì)地變軟，小便仍黃，大便色黃，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈稍數(shù)。查肝功能：TBil 135.1μmoL/L，DBil 40.7μmoL/L，IBil 94.4μmoL/L，ALT 478U/L，AST 720U/L，GGT 79U/L。治法同前，用藥：原方加麥冬5g，14劑，1劑/d，水煎服。14天后三診：皮膚黃染消失，食納可，肝臟肋下未及，舌質(zhì)紅，苔白，脈稍數(shù)。復(fù)查肝功能：TBil 42.9μmoL/L，DBil 21.1μmoL/L，IBil 21.8μmoL/L，ALT 207U/L，AST 345U/L，GGT 46U/L。方藥：原方去茵陳、虎杖，加百合、女貞子各8g，生地6g。繼服14劑復(fù)查肝功能完全正常。

按：此患兒因用藥后出現(xiàn)黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高，當(dāng)屬中醫(yī)“藥物毒”?；純撼霈F(xiàn)泄瀉，導(dǎo)致體內(nèi)陰液不足，又受藥毒所傷，既傷肝體，又傷肝用。肝臟體用受損致肝失疏泄，而膽汁外溢，發(fā)為黃疸。治以益氣養(yǎng)陰，疏肝利膽，涼血解毒，采用參靈頤肝湯加味治療，治療1周時(shí)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶和黃疸迅速下降，經(jīng)過1月余治愈。本病例辨證屬肝經(jīng)血熱、氣陰兩虛正合病機(jī)，才能有如此神效。

4 討論

DILI是臨床最常見且最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一[7]，重者可引發(fā)急性肝衰竭，甚至導(dǎo)致死亡[8]。我國(guó)在2014年發(fā)布了關(guān)于DILI的專業(yè)網(wǎng)站HepaTox(http://www.hepatox.org)[9]，以期為臨床醫(yī)生應(yīng)用肝毒性藥物提供依據(jù)。在國(guó)內(nèi)最新的《指南》中對(duì)年齡的易感性提出分析，但僅提出高齡可能是本病發(fā)生的因素之一，而小兒作為特殊群體，在本《指南》中并未提出幼兒與本病的發(fā)生關(guān)系[10]。而國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者對(duì)于小兒DILI的研究也多局限于對(duì)于小兒DILI的臨床分析[11]。關(guān)于本病的治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多在停用肝毒藥物之后給予對(duì)癥治療，而解毒劑在兒童應(yīng)用受限[10]。中醫(yī)藥研究多局限于成人[12～14],對(duì)于兒童DILI研究較少，且對(duì)于本病的中醫(yī)理論研究也少，對(duì)本病的病因病機(jī)尚缺乏完整的認(rèn)識(shí)。

楊震教授依據(jù)本病病因，認(rèn)為本病當(dāng)屬于“藥物毒”。根據(jù)臨床癥狀及發(fā)病機(jī)理提出肝經(jīng)血熱這一病機(jī)，豐富了肝病的辨治理論[15]。在《中醫(yī)大辭典》中關(guān)于肝經(jīng)的病機(jī)有肝經(jīng)郁熱、肝經(jīng)濕熱、肝經(jīng)實(shí)火、肝經(jīng)咳嗽[16]，其臨床證候?yàn)楦谓?jīng)之癥并郁結(jié)化熱、濕熱證、實(shí)熱證及咳嗽等，由此判斷，當(dāng)肝經(jīng)之證并血熱證候便為肝經(jīng)血熱證。吾師經(jīng)過多年臨床觀察，早期肝病多為肝氣郁結(jié)證，待病情發(fā)展，伏邪與氣郁相互搏結(jié)而成為“血分伏邪”，血分伏邪久而化熱出現(xiàn)肝經(jīng)血熱證候。在小兒DILI的臨床辨證中，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將此病機(jī)引入，且根據(jù)小兒臟腑嬌嫩，肝臟柔弱特點(diǎn)，以氣陰兩虛、肝經(jīng)血熱作為本病的病機(jī)，大大提高了本病的辨治水平。參靈頤肝湯由生脈飲合百合地黃湯、芍藥甘草湯加靈芝、紫草、茜草、佛手而成。以生脈飲益肝氣、養(yǎng)肝陰；百合地黃湯滋肝陰潤(rùn)燥，還可防止木旺侮金；芍藥甘草湯柔肝緩急，滋養(yǎng)肝陰肝血；茜草、紫草涼血解毒；靈芝補(bǔ)肝氣，佛手疏調(diào)肝氣。如此一來使肝陰得養(yǎng)，肝血得充，肝毒得解，肝氣得疏，正合肝經(jīng)血熱、氣陰兩虛這一病機(jī)。

現(xiàn)代藥理研究表明，西洋參可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而增強(qiáng)免疫功能，可提高小鼠單核吞噬細(xì)胞的能力和遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度[17]。靈芝孢子粉可增強(qiáng)免疫功能，又能調(diào)節(jié)腸道菌群控制內(nèi)毒素血癥，抑制肝臟細(xì)菌易位，減輕血清TNF-α、HGF的影響[18]。靈芝多糖能減輕四氯化碳所導(dǎo)致致的肝損傷[19]。五味子可降酶，對(duì)肝臟起保護(hù)作用[20]，五味子素[21]可使機(jī)體細(xì)胞的自噬通路激活，從而抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對(duì)肝損傷的免疫力。甘草的有效成分甘草甜素和甘草次酸具有皮質(zhì)激素樣的抗炎作用 ,能恢復(fù)肝功能, 降低 ALT[22]。白芍總苷可升高血清超氧化物歧化酶，減少肝組織內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，加速清除肝損傷誘導(dǎo)氧自由基，從而起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用[23]。地黃的效應(yīng)成分如麥角甾苷和吉奧諾苷B1能與肝細(xì)胞結(jié)合，從而對(duì)肝細(xì)胞起保護(hù)作用[24]。茜草可使急性肝損傷小鼠ALT、AST活性明顯降低，使肝組織中IL-1、TNF-α的含量明顯下降，顯著改善肝組織的病理學(xué)損傷[25]。紫草有效成分紫草萘醌類化合物物對(duì)四氯化碳引起小鼠急性肝損傷有較好的防護(hù)作用[26]。綜上所述，參靈頤肝湯具有提高機(jī)體免疫功能、抑制體內(nèi)炎癥因子、減少自由基產(chǎn)生等作用，對(duì)DILI的治療有較好治療效果。此方在臨床屢屢取得很好療效，值得借鑒和推廣應(yīng)用。