磷酸肌酸降低乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療患者血清心肌損傷標(biāo)志物的評(píng)價(jià)

王國棟 雷銘德 劉長樂 李嘉盈 婁建石 (天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，天津 00070)

以阿霉素為代表的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素(ATC)作為最有效的化療藥之一，是多種化療方案的核心藥物。但由于骨髓抑制和心臟毒性等毒副作用，尤其是劑量累積性心臟毒性，嚴(yán)重限制了其在臨床上的廣泛和長期使用。近年來隨著粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物的使用以及治療手段的進(jìn)步，骨髓抑制已不再是臨床化療的難題，而對(duì)阿霉素性心臟病(anthracycline induced heart disease，AIHD)目前尚無理想的防治手段，成為臨床上普遍關(guān)注的問題。現(xiàn)已證實(shí)，磷酸肌酸(CP)對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有較強(qiáng)的保護(hù)作用。該藥是否也能為AIHD提供保護(hù)作用尚不清楚。本研究通過測定患者血清心肌損傷標(biāo)志物探討CP對(duì)ATC所致心臟損傷的保護(hù)作用，為臨床化療輔助用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 病例的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診的乳腺癌患者，且已完成乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù);(2)治療前KPS評(píng)分≥80分;(3)預(yù)計(jì)生存期≥12個(gè)月以上;(4)需要進(jìn)行以ATC為主的聯(lián)合化療;(5)無化療禁忌證;(6)既往無冠心病、高血壓、糖尿病及其他心臟病史;(7)既往未接受過含ATC的化療;(8)既往未接受過胸部縱隔放療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡＞80歲;(2)有化療禁忌證;(3)既往有心血管疾病史或化療前常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)心電圖(或心肌酶)有異常;(4)未完成全程化療而自動(dòng)中途退出;(5)出現(xiàn)嚴(yán)重化療毒副反應(yīng)而被迫停藥;(6)急性感染和惡病質(zhì)患者。

1.2 一般資料 抽取2010年1月至2011年6月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的在我院普外科住院的女性乳腺癌患者共98例，根據(jù)用藥情況分為觀察組和對(duì)照組。觀察組51例，年齡25～77〔平均(53.36±11.69)〕歲。對(duì)照組 47例，年齡 27～76〔平均(52.78±11.52)〕歲。兩組患者年齡、體能狀況、病理分型、臨床分期和化療方案等臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對(duì)照組根據(jù)根治術(shù)分期和病理分型分別給予CAF(異環(huán)磷酰胺+阿霉素+替加氟)、CEF(異環(huán)磷酰胺+表柔比星+替加氟)、AC(阿霉素+異環(huán)磷酰胺)、AT(阿霉素+多西他賽)和TAC(多西他賽+阿霉素+異環(huán)磷酰胺)等化療方案。觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予磷酸肌酸鈉1 g，2次/d，療程與化療同步。兩組均給予5-HT3受體阻斷劑用于止吐治療、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)用于升白治療、抗腫瘤中藥制劑用于輔助對(duì)癥治療。6個(gè)療程結(jié)束以后進(jìn)行相關(guān)檢查，評(píng)價(jià)各項(xiàng)觀察指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心臟功能 按WHO《抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》判定，分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)進(jìn)行評(píng)估。同一病例同時(shí)出現(xiàn)兩種以上心電圖變化按最上一級(jí)分級(jí)計(jì)數(shù)。0級(jí)為心率、心律、心功能正常;Ⅰ級(jí)為竇性心動(dòng)過速，休息時(shí)心率 ＞100次/min，無心功能不全癥狀，可有異常心臟征象;Ⅱ級(jí)為單灶性早搏，房性心律失常，短暫性心功能不全，無需治療;Ⅲ級(jí)為多灶性早搏，室性早搏，有心功能不全癥狀，治療有效;Ⅳ級(jí)為室性心律失常，傳導(dǎo)阻滯，有心功能不全癥狀，治療無效。

1.4.2 心肌損傷標(biāo)志物 檢測兩組患者治療后的血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和腦鈉肽(BNP)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS12.5軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 心臟功能評(píng)價(jià) 觀察組的心功能狀況優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者化療后心功能的比較(n)

2.2 兩組心肌損傷標(biāo)志物水平比較 觀察組的血清心肌損傷標(biāo)志物水平明顯低于對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組化療后血清CK、CK-MB和BNP水平比較(s)

表2 兩組化療后血清CK、CK-MB和BNP水平比較(s)

組別 n CK(U/L)CK-MB(U/L)BNP(ng/L)51 119.26±7.42 3.52±0.26 324.35±26.20對(duì)照組 47 132.25±7.32 4.52±0.31 396.71±28.74 t值 8.72 17.35 13.04 P值觀察組＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

ATC通過嵌入DNA相鄰堿基對(duì)之間使DNA鏈裂解，阻礙DNA及RNA的生物合成，抗瘤譜廣，抗瘤作用強(qiáng)，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，是乳腺癌術(shù)后化療的基石。然而，ATC與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，可產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性，其確切的毒理機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與氧自由基(oxygen free radical，OFR)的產(chǎn)生有關(guān)。ATC在體內(nèi)還原為半醌，后者抗腫瘤作用不明顯，但卻通過氧化反應(yīng)后生成OFR。心臟的抗氧化能力比機(jī)體其他組織低，對(duì)OFR特別敏感，故心臟易遭受氧化損傷。OFR作用于細(xì)胞膜和各種細(xì)胞器膜上的磷脂中的不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜，改變膜上蛋白質(zhì)的功能及酶的活性，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致其形態(tài)結(jié)構(gòu)的損害和原發(fā)性細(xì)胞損傷。OFR同時(shí)攻擊心肌細(xì)胞線粒體，引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙;并激活caspase，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而使心肌的收縮和舒張功能受到嚴(yán)重影響。

ATC的心臟毒性可分為急性亞急性、早發(fā)慢性進(jìn)展性和遲發(fā)慢性進(jìn)展性三類〔1〕。臨床上以阿霉素急性心臟毒性發(fā)病率最高，約占應(yīng)用該藥進(jìn)行聯(lián)合化療患者總數(shù)的1/3。其引起的慢性毒性發(fā)生率與總劑量密切相關(guān)，可致充血性心力衰竭，且多為不可逆改變，嚴(yán)重影響癌癥患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。此外，在使用ATC化療的患者中，AIHD的發(fā)生率在女性患者中似乎更高。Silber在一項(xiàng)心血管試驗(yàn)中指出，女性患者與男性患者相比較，其相對(duì)危險(xiǎn)度為4.5〔2〕。故對(duì)于女性乳腺癌患者，預(yù)防AIHD至關(guān)重要。

CP是一種能改善心肌能量代謝的藥物，是心肌的化學(xué)能量儲(chǔ)備，并用于ATP的再合成，可對(duì)損傷心肌產(chǎn)生多方面保護(hù)作用〔3〕：CP能維持線粒體膜結(jié)構(gòu)完整及正常氧化磷酸化功能，并且抑制通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，減少細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等有害因子的釋放，從而減少心肌細(xì)胞凋亡。CP是ATP的儲(chǔ)存形式，在CK及其同工酶的作用下通過“磷酸肌酸穿梭”來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的能量傳遞，將ADP轉(zhuǎn)化為ATP，保證Na泵、Ca泵的能量供應(yīng)，以維持細(xì)胞的能量代謝。心肌細(xì)胞內(nèi)ATP、CP等高能磷酸化合物的含量與細(xì)胞的存活和收縮舒張功能恢復(fù)之間存在緊密關(guān)系，與心臟損傷程度呈負(fù)相關(guān)〔4〕。Levisky認(rèn)為損傷心肌保存的ATP含量在正常含量的35%以上時(shí)，心肌損傷是可以恢復(fù)的;若心肌中ATP含量降至正常含量的20%以下時(shí)，心肌細(xì)胞的損傷就不可逆轉(zhuǎn)〔5〕。所以保持高能磷酸化合物的水平是心肌損傷保護(hù)方法的基本原則和基礎(chǔ)。對(duì)于慢性心衰的治療表明，CP輔助常規(guī)治療可改善心功能，減少室性心律失常，降低NYHA分級(jí)，提高運(yùn)動(dòng)耐量〔6〕。對(duì)于冠心病的治療表明，CP可以明顯降低心絞痛、心肌梗死的發(fā)病率，增強(qiáng)機(jī)體耐受力，提高生活質(zhì)量，改善心臟收縮與舒張功能〔7〕。

心肌酶譜是最常用的檢測心肌損傷的生化指標(biāo)。BNP是一種主要由心室分泌的心臟神經(jīng)激素，在左室功能障礙時(shí)分泌增加，對(duì)心肌損傷具有高度特異性和敏感性，是心室功能失代償?shù)闹甘疚?。ATC心肌損傷在出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降之前，BNP 就已經(jīng)開始增高〔8〕。

CP是否具有輔助的抗腫瘤治療作用，在本研究中未能考察。有研究報(bào)道顯示，治療量的CP不影響小鼠S180移植瘤的生長，而高劑量的CP可以抑制腫瘤的生長〔9〕。在臨床治療中，高劑量CP的使用還值得進(jìn)一步商榷。因此，與化療同步使用CP還需在臨床中進(jìn)一步考察療效。同時(shí)，預(yù)防與治療同等重要，乳腺癌患者應(yīng)該在化療期間定期復(fù)查心電圖和心肌損傷標(biāo)志物，特別是對(duì)于年齡＞60歲以及有高血壓、心臟疾病史的患者〔10〕。

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