臨床營養(yǎng)學(xué)進(jìn)展

許利明 張 勤

臨床營養(yǎng)學(xué)是一門科學(xué)和臨床相結(jié)合的學(xué)科，針對那些與營養(yǎng)攝入、腸吸收功能障礙和對營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙有關(guān)的疾病，通過改變營養(yǎng)物質(zhì)的含量和成分，采用一定的藥物或者營養(yǎng)物質(zhì)治療這些營養(yǎng)性疾?。?］。20世紀(jì)60年代，Dudrick與Randall先后開創(chuàng)靜脈營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)，此后臨床營養(yǎng)在理論基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用、營養(yǎng)制劑、輸注方式上都取得了顯著的發(fā)展。

一、理論基礎(chǔ)上的進(jìn)展

1.靜脈高營養(yǎng)→營養(yǎng)支持→營養(yǎng)治療:20世紀(jì)60年代，人們對臨床營養(yǎng)的認(rèn)識還停留在改善病人營養(yǎng)狀況的層面，希望通過給予高熱量，維持氮平衡和保持瘦肉體。因此，當(dāng)時(shí)將腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)稱為“靜脈高營養(yǎng)”(hyperalimentation)。然而機(jī)體在不同代謝狀態(tài)下，對外源性代謝底物的利用率有著顯著差異:在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，主要依賴分解內(nèi)源性能量底物提供能量，即“自身相食”(autocanibalism)［2］。基于對上述觀點(diǎn)的認(rèn)識，臨床營養(yǎng)由“靜脈高營養(yǎng)”改為“代謝支持”(metabolic support)，即營養(yǎng)供給量以不增加機(jī)體的代謝負(fù)擔(dān)為前提，以避免攝人過多的糖類給機(jī)體帶來的不良影響。基于對谷氨酰胺(Gln)、精氨酸、ω－3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纖維的臨床作用的深入研究，發(fā)現(xiàn)其不僅可以防治營養(yǎng)缺乏，而且能以特定方式刺激免疫細(xì)胞增強(qiáng)應(yīng)答功能，維持正常、適度的免疫反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕有害或過度的炎癥反應(yīng)，維持腸屏障功能等。這一概念被稱之為營養(yǎng)藥理學(xué)(nutritional pharmacology)或免疫營養(yǎng)(immune－nutrition)［3］。

2.腸外營養(yǎng)(PN)→腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral Nutrition，EN)→PN+EN聯(lián)合使用:PN因其使用方便，病人容易接受，在20世紀(jì)70年代，“當(dāng)患者需要營養(yǎng)支持時(shí)，首選靜脈營養(yǎng)”便成為金標(biāo)準(zhǔn)。但臨床上發(fā)現(xiàn)其并發(fā)癥如:肝功能損害、膽汁淤積、導(dǎo)管性膿毒癥很嚴(yán)重，因此認(rèn)識到:只有腸衰竭的病人才是腸外營養(yǎng)的真正適應(yīng)證。同時(shí)由于腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的改進(jìn)，以及對于腸內(nèi)營養(yǎng)臨床優(yōu)越性的認(rèn)識:腸內(nèi)營養(yǎng)不僅對代謝的擾亂小，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，更重要的是其對腸屏障功能的保護(hù)作用。20世紀(jì)90年代提出“當(dāng)腸道有功能且能安全使用時(shí)，使用它”。隨著臨床實(shí)踐的深入，腸內(nèi)營養(yǎng)的不足也得到認(rèn)識，腸內(nèi)營養(yǎng)能提供日需要營養(yǎng)量的30%～60%，但是在機(jī)體較長時(shí)間(＞5天)能量不足的情況下，腎功能障礙、呼吸窘迫綜合征、外科感染、褥瘡其至膿毒癥等并發(fā)癥的發(fā)生率都將增加。因此，當(dāng)前營養(yǎng)支持途徑的選擇標(biāo)準(zhǔn)是“采用全營養(yǎng)支持，首選腸內(nèi)營養(yǎng)，必要時(shí)腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)聯(lián)合應(yīng)用”［4，5］。

3.臨床營養(yǎng)的對象由營養(yǎng)不良患者→有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者:營養(yǎng)支持不僅適用于已有營養(yǎng)不良的患者，也適用于因疾病、手術(shù)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的代謝狀態(tài)改變或營養(yǎng)需要量增加的具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者［6］。歐洲學(xué)者進(jìn)一步完善了營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)概念，將其概括為“現(xiàn)存的或潛在的營養(yǎng)和代謝狀況影響疾病(或手術(shù))臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)”。根據(jù)對128項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究的分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果，歐洲研究人員開發(fā)了營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具(nutritional risk－screening 2002，NRS2002)，并提出當(dāng)患者存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的臨床情況，制訂相應(yīng)的營養(yǎng)支持計(jì)劃［7］。

4.低熱量營養(yǎng)支持:對于危重患者，過度營養(yǎng)供給會導(dǎo)致血糖、血尿素氮、三酰甘油酯和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)的增高等一系列代謝紊亂，故提出在早期采取“允許性低熱量”原則。在危重癥患者應(yīng)激初期限制熱量攝入，隨著病情穩(wěn)定，攝入熱量及氮量應(yīng)逐漸增加［8，9］。

5.分子營養(yǎng)學(xué):隨著分子生物學(xué)技術(shù)和方法的發(fā)展，臨床營養(yǎng)也進(jìn)入了“分子營養(yǎng)學(xué)”時(shí)代。主要包括以下幾個(gè)方面:①代謝性和營養(yǎng)性疾病的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ);②利用基因表達(dá)的營養(yǎng)調(diào)控改變機(jī)體代謝;③核酸及蛋白質(zhì)檢測技術(shù)在臨床營養(yǎng)中的作用;④基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)研究技術(shù)和策略在臨床營養(yǎng)研究中的應(yīng)用。同樣基于分子生物學(xué)的發(fā)展，有學(xué)者提出了系統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)和4P營養(yǎng)學(xué)，即將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等應(yīng)用到營養(yǎng)學(xué)研究，達(dá)到預(yù)測(predictive)、預(yù)防(preventive)、個(gè)性化(personalized)、參與(participatory)為特征的未來臨床營養(yǎng)學(xué)——4P營養(yǎng)學(xué)［10］。在預(yù)測和預(yù)防疾病方面:利用代謝組學(xué)技術(shù)，對營養(yǎng)不良大鼠研究發(fā)現(xiàn):一些低分子物質(zhì)(棕櫚酰肉堿、甜菜堿等物質(zhì))較傳統(tǒng)的清蛋白、總蛋白等能更早的反應(yīng)營養(yǎng)不良，更好的預(yù)測不良事件的發(fā)生［11］。表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胚胎早期的營養(yǎng)將會對一生中肥胖、心血管事件、2型糖尿病的發(fā)生率產(chǎn)生影響。懷孕期間母嬰的過度營養(yǎng)將增加其發(fā)生率［12］。在個(gè)體化治療方面:通過對載脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)等位基因(ω2、ω3、ω4)研究發(fā)現(xiàn):Apo Eω3/ω4基因表達(dá)陽性者，低密度脂蛋白(LDL)濃度與飽和脂肪酸攝入量密切相關(guān)，而表達(dá)ω3/ω3、ω2/ω2、ω2/ω3基因者LDL濃度與飽和脂肪酸攝入量無關(guān)。因此對于Apo Eω3/ω4基因表達(dá)陽性者，可以通過低脂飲食預(yù)防臨床不良事件的發(fā)生，達(dá)到個(gè)性化的治療。

二、臨床營養(yǎng)的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大

Dean通過對前列腺患者實(shí)施營養(yǎng)、運(yùn)動和心理干預(yù)，并且拒絕手術(shù)、放療、化療等醫(yī)學(xué)治療，觀察相關(guān)指標(biāo)的變化發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月后高表達(dá)的腫瘤基因明顯下調(diào)，腫瘤相關(guān)功能蛋白的表達(dá)也得到明顯的遏制［13］。有研究顯示高水平的維生素D和鈣的攝入能夠顯著降低女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［14］。此外，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞采用糖酵解的方式獲取能量，為限制營養(yǎng)支持對腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)作用，對腫瘤病人應(yīng)采用高脂肪、低糖配方，剔除營養(yǎng)配方中某些氨基酸來抑制腫瘤的生長［2］。2009年ASPEN發(fā)布了臨床腫瘤患者營養(yǎng)治療的新指南，其中著重強(qiáng)調(diào)了營養(yǎng)支持治療在腫瘤患者綜合治療中的重要性［15］。在先天性畸形病方面:神經(jīng)管缺陷的發(fā)生主要是母方的基因型起作用，環(huán)境因素中主要與葉酸缺乏有關(guān)。臨床上采用補(bǔ)充葉酸的方法可有效預(yù)防大部分NTDs的發(fā)生［16］。在代謝性疾病方面:通過對糖尿病人及高危人群采取基本飲食指導(dǎo)、運(yùn)動指導(dǎo)、健康宣教防治相關(guān)知識教育、藥物治療、定期檢測等強(qiáng)化干預(yù)等措施，可降低糖尿病人及其高危人群的血糖水平［17］。近年來加速康復(fù)外科(fast track surgery，F(xiàn)TS)的興起，對臨床圍手術(shù)期營養(yǎng)的支持和管理提出了新的要求，包括術(shù)前不常規(guī)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，縮短禁食時(shí)間，口服碳水化合物進(jìn)行代謝準(zhǔn)備，術(shù)后早期恢復(fù)口服飲食，早期下床活動等諸多優(yōu)化措施。

三、臨床營養(yǎng)的成分不斷改進(jìn)

1.脂肪乳:20世紀(jì)60年代，長鏈脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)最初上市，廣泛應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)80年代中鏈脂肪酸(middle chain fatty acid，MCFA)問世，新型的MCFA/LCFA混合制劑作為一種特殊脂肪乳用于危重患者。近年來ω－3和ω－6脂肪酸平衡的重要性成為關(guān)注焦點(diǎn)，它能夠影響機(jī)體對內(nèi)毒素的病理生理反應(yīng)，調(diào)節(jié)二十烷類和細(xì)胞因子的生物活性。新上市的魚油脂肪乳(omegawen)的優(yōu)勢在于它含有可以減輕過氧化風(fēng)險(xiǎn)的成分。

2.氨基酸:氨基酸制劑由最初的水解蛋白發(fā)展到結(jié)晶氨基酸，配方由僅8種必需氨基酸的組成發(fā)展到14、17、18甚至20種合理配比的平衡氨基酸，并出現(xiàn)了用于不同疾病狀況下的特殊配方的氨基酸制劑，為臨床營養(yǎng)支持提供了多種選擇。

3.其他:微量元素、維生素、生長因子的使用使臨床營養(yǎng)更趨完善，有研究顯示:生長激素具有明顯的促合成作用，可使胰島素抵抗的程度減輕，增強(qiáng)機(jī)體對能量的利用能力，促進(jìn)傷口愈合，改善多核白細(xì)胞、單核細(xì)胞功能，降低血中TNF水平。但由于GH可促使腫瘤組織細(xì)胞增殖，不利于原發(fā)病的控制，因此GH不適合用于惡性腫瘤病人。

對于營養(yǎng)及其作用的認(rèn)識不斷深入，臨床營養(yǎng)有了更豐富的內(nèi)涵。它將不僅僅只是一個(gè)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施的醫(yī)療行為，更多的是以家庭為單位的治療行為;其適應(yīng)對象將由腫瘤、圍手術(shù)期等現(xiàn)存的營養(yǎng)和代謝障礙疾病的患者擴(kuò)大到高血脂、高血壓、糖尿病、骨密度降低等具有營養(yǎng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者;治療措施將有疾病后期被動的接受營養(yǎng)制劑等藥物治療，轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊≡缙谕ㄟ^飲食控制，適量運(yùn)動等主動的治療和預(yù)防疾病。

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