頸動(dòng)脈支架成形術(shù)后再狹窄的研究進(jìn)展

王賢軍 陳麗成 宮 健

腦血管病的高發(fā)病率，高致殘率是嚴(yán)重威脅人類生存及生存質(zhì)量的疾病。目前對(duì)缺血性腦血管病的治療及減少?gòu)?fù)發(fā)問題一直困擾著神經(jīng)科學(xué)界的工作者。腦血管病危險(xiǎn)因素的干預(yù)(除藥物外)，尤其是頸內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)(carotid artery stenting，CAS)成為神經(jīng)科學(xué)界關(guān)注的問題。頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)作為治療頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)并未被撼動(dòng)，然而對(duì)于潛在的心臟疾病患者而言，頸內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)可能是最佳替代方法［1］。頸動(dòng)脈支架置入術(shù)作為動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的備選方案，有逐年增多的趨勢(shì)，支架置入術(shù)中的病死率和術(shù)后卒中的發(fā)生率都是可以接受的。但頸動(dòng)脈支架后再狹窄(in－stent restenosis，ISR)的高發(fā)率引起越來(lái)越多的重視。

一、頸動(dòng)脈狹窄的治療簡(jiǎn)述

目前，對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的治療呈現(xiàn)多樣化:內(nèi)科保守治療、顱內(nèi)－外動(dòng)脈吻合術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、經(jīng)皮血管支架成形術(shù)等。大樣本的研究早已證實(shí)了頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄的有效性及安全性，從而確立了頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)作為頸動(dòng)脈狹窄患者治療金標(biāo)準(zhǔn)的地位。相較30多年經(jīng)驗(yàn)的頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，當(dāng)前大部分實(shí)驗(yàn)認(rèn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)優(yōu)于近年來(lái)剛剛起步的頸內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)，但這種結(jié)論正在受到介入材料的改進(jìn)、介入技術(shù)的提高、更多腦保護(hù)裝置應(yīng)用的廣泛挑戰(zhàn)［2］。CEA作為一種操作要求較高的外科有創(chuàng)性治療，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，尤其是頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄伴有冠心病等多系統(tǒng)疾病的患者。對(duì)于介入技術(shù)成熟的中心而言，支架成形術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄，其有效性已被廣泛認(rèn)可，相對(duì)于傳統(tǒng)的手術(shù)方案并不增加患者的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有手術(shù)高危險(xiǎn)性的患者使用帶有栓子保護(hù)裝置的頸動(dòng)脈支架置入術(shù)仍然是一種安全有效的治療方案。一項(xiàng)回顧性研究表明［3］，頸動(dòng)脈支架成形術(shù)中有2%的腦血管意外，腦卒中僅占0．6%，3年隨訪僅有3%的再狹窄率，而且其中僅有1例需要再處理。近期研究表明［4］，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后再狹窄的病人，再次頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)會(huì)發(fā)生更多血管事件，如果選擇CAS治療，雖然能降低血管事件，但再狹窄率卻高達(dá)50%。這也提示，首選CEA治療，一旦出現(xiàn)再狹窄，會(huì)給再次治療帶來(lái)難度。但頸動(dòng)脈支架術(shù)后支架內(nèi)再狹窄患者，由于其發(fā)生栓塞的概率低，因而患者大多是無(wú)癥狀的［5］。

二、頸動(dòng)脈支架成形術(shù)后再狹窄的原因

對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生而言，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)中所產(chǎn)生的手術(shù)卒中病死率還是可以接受的，而手術(shù)后再狹窄在以后的發(fā)病過程中卻是一個(gè)重要因素。支成形術(shù)后再狹窄主要發(fā)生在支架與血管壁相接觸的部位，其機(jī)制不是很清楚，通常被認(rèn)為是血管壁對(duì)機(jī)械性損傷的一種過度性修復(fù)，即血管壁的重構(gòu)及新生內(nèi)膜的過度增生(血管平滑肌細(xì)胞遷移/增殖，細(xì)胞外基質(zhì)的聚積)［6］。而單純經(jīng)皮球囊擴(kuò)張后的再狹窄則不同，除了上述兩個(gè)因素，可能還包括球囊擴(kuò)張后破損斑塊表面血栓形成、血管壁彈性回縮、血管壁的負(fù)面重構(gòu)等因素。

1．頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄形成機(jī)制的不同:頸動(dòng)脈狹窄最主要病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化、大動(dòng)脈炎，外傷和放射性損傷等，形成狹窄機(jī)制的不同，可能對(duì)支架成形術(shù)后再狹窄的影響亦不同。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，放射性狹窄患者的頸動(dòng)脈血管成形術(shù)可能存在較高比率的再狹窄。數(shù)字化超聲研究發(fā)現(xiàn)，反映頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的聲學(xué)量化指標(biāo)背散射指數(shù)(integrated backscatter，IBS)與支架后再狹窄高度相關(guān)［7］。動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄，就斑塊性質(zhì)而言，低IBS價(jià)值的低回聲頸動(dòng)脈斑塊球擴(kuò)支架后再狹窄密切相關(guān)［8］。高安動(dòng)脈炎患者主動(dòng)脈根部的支架治療是安全有效的，并且能夠有效緩解多動(dòng)脈病變患者的癥狀，但并無(wú)病例的隨訪［9］。

2．操作技術(shù)導(dǎo)致再狹窄:頸內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)，目前存在門檻較低的現(xiàn)象，從業(yè)人員參差不齊，因?yàn)椴僮骷夹g(shù)及對(duì)不同材質(zhì)支架性能的認(rèn)識(shí)不足等原因，導(dǎo)致多中心間差異太大。對(duì)個(gè)體患者而言，支架長(zhǎng)短、直徑的選擇，支架本身的材質(zhì)、外形的設(shè)計(jì)，支架釋放后殘余的狹窄程度等均會(huì)影響到支架后再狹窄［10］。有研究表明［11］，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)后的再狹窄是潛在的長(zhǎng)期的后遺癥，有可能就發(fā)生在支架置入的手術(shù)過程當(dāng)中。而殘余狹窄也是支架后再狹窄的一個(gè)重要的臨床因素。亦有研究表明［12］，頸動(dòng)脈支架術(shù)的確存在6個(gè)月內(nèi)再狹窄的低發(fā)生率，過度增生的內(nèi)膜只是部分地被支架再膨脹所代償，然而，一定水平的殘余狹窄與支架后再狹窄并無(wú)相關(guān)性。

3．血管內(nèi)膜修復(fù)－炎癥反應(yīng):支架成形術(shù)后急性期高水平的炎性反應(yīng)及支架后的殘余狹窄可能是未來(lái)再狹窄的重要原因。炎癥反應(yīng)是支架置入后的一個(gè)特性，細(xì)胞復(fù)制增加對(duì)支架后再狹窄的發(fā)生是至關(guān)重要的。CRP是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感的指標(biāo)，尤其是hs－CRP能提示亞臨床的炎癥狀態(tài)具高度的敏感性。高水平hs－CRP是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊的重要標(biāo)志物，研究表明，hs－CRP與新內(nèi)膜的過度增生高度相關(guān)［13］。頸動(dòng)脈支架術(shù)后出現(xiàn)新內(nèi)膜過度增生的患者，存在嚴(yán)重的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，被證明與高水平hs－CRP密切相關(guān)［14］。有研究探明在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生再狹窄的患者與急性期反應(yīng)因子具有很強(qiáng)的相關(guān)性，分別記錄基線水平，24、48h的CRP及血清淀粉樣蛋白A的水平，結(jié)果表明，支架術(shù)后48h的高水平CRP與6個(gè)月內(nèi)發(fā)生再狹窄的患者高度相關(guān)［12］。

4．狹窄部位的不同:雖然支架后再狹窄的發(fā)生率不像先前報(bào)道的球囊成形術(shù)一樣高，但其并發(fā)癥的發(fā)生率卻仍然很高。在利用Wingspan行顱內(nèi)支架成形術(shù)的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，再狹窄率達(dá)32．3%，再狹窄主要表現(xiàn)為局限性，其中超過一半的患者狹窄的范圍更大，程度更重，而頸動(dòng)脈支架術(shù)后發(fā)生再狹窄的幾率約是8%，提示顱內(nèi)支架成形術(shù)較顱外段更容易形成更加嚴(yán)重的再狹窄［15］。

三、再狹窄的預(yù)防措施

統(tǒng)一培訓(xùn)，提高行業(yè)門檻，更加嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證，是手術(shù)成功的保障，也是患者獲益的保障。對(duì)使用不同支架及手術(shù)策略的決策，同樣是預(yù)防支架后再狹窄的因素。

1．支架材料的選擇:動(dòng)物模型研究表明［16］，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)涂層的洗脫支架，可明顯降低再狹窄的發(fā)生率，這可能是一種有效的方法。利用藥物沖洗支架對(duì)內(nèi)膜增生的抑制，被認(rèn)為可以預(yù)防頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的再狹窄［17］。西羅莫司洗脫支架的應(yīng)用能夠減少支架置入后的再狹窄率，也能夠減少支架置入后1年內(nèi)血管重復(fù)操作的次數(shù)［18］。目前認(rèn)為，頸動(dòng)脈內(nèi)藥物洗脫支架置入術(shù)是可行的和安全的，但是需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)去評(píng)估其療效。血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增生被自膨式頸動(dòng)脈支架產(chǎn)生的血管擴(kuò)張所平衡，然而，小管徑支架術(shù)后發(fā)生再狹窄的危險(xiǎn)很更高［19］。血流動(dòng)力學(xué)下降是頸動(dòng)脈支架再狹窄經(jīng)常發(fā)生的事件，尤其一些具有長(zhǎng)的鈣化斑塊的患者，只有簡(jiǎn)單正確的重塑術(shù)才能避免血流動(dòng)力學(xué)的改變和血管彈性的降低［20］。早期的頸動(dòng)脈支架再狹窄結(jié)果顯示錐形與非錐形支架的結(jié)果是沒有差異的。近期研究發(fā)現(xiàn)，自我膨脹的鎳鈦錐形支架與非錐形的相比，具有低的再狹窄發(fā)生率和無(wú)癥狀梗塞［21］。頸動(dòng)脈支架術(shù)后2年的隨訪研究結(jié)果顯示，無(wú)論是開環(huán)還是閉環(huán)的支架，其臨床結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨后，頸動(dòng)脈支架的設(shè)計(jì)類型似乎不影響頸動(dòng)脈支架術(shù)后的中期隨訪結(jié)果［22］。

2．藥物的干預(yù):血管內(nèi)膜修復(fù)－炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是支架后再狹窄的主要危險(xiǎn)因素之一，因而，抑制內(nèi)膜過度增生，減輕血管的局部炎性反應(yīng)，被認(rèn)為是可行的辦法。藤黃雙黃酮通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移阻止損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成。新型基因沉默子吡咯咪唑聚酰胺針靶向的凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1抑制損傷動(dòng)脈的再狹窄［23］。盡管這些研究是回顧性的、非隨機(jī)化的，仍有部分結(jié)果顯示:西洛他唑能夠通過抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，明顯改善頸動(dòng)脈支架后管腔的開放性［24］。支架后對(duì)血脂的管理，尤其是對(duì)高密度脂蛋白膽固醇的處理能夠預(yù)示頸動(dòng)脈支架術(shù)后1年的開放性。

3．再狹窄的處理措施:對(duì)支架術(shù)后再狹窄的患者來(lái)說，臨時(shí)支架的球囊成形術(shù)加上常規(guī)的腦保護(hù)藥物，治療支架后再狹窄是一個(gè)可行、安全、臨床有效的治療方案。近期一項(xiàng)大樣本研究表明，仍有2．5%的支架后再狹窄患者需要重新介于治療，而且能減少血管事件的發(fā)生率。支架后再狹窄很少在一年后發(fā)生，并且能夠再次經(jīng)皮介入安全的治療。顳淺動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈搭橋術(shù)，是重建支架置入后再狹窄的方法之一。更好的解決辦法可能是傳統(tǒng)的開放式外科手術(shù):支架去除，斑塊血管成形，血管插入。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，使用血管內(nèi)放射法可以治療冠狀動(dòng)脈再狹窄，提示放射治療也許對(duì)頸動(dòng)脈再狹窄有效。目前，近距離放射療法治療頸動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄已有初步的經(jīng)驗(yàn)。另有小樣本研究表明，相較支架再閉塞，忽略放射線的不良反應(yīng)，三維重建的定向外放射治療頸動(dòng)脈支架后再狹窄是可行的，但是由于后期的支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并不推薦采用這種放射治療來(lái)預(yù)防支架治療的再狹窄。

四、展 望

目前，因動(dòng)脈硬化致頸動(dòng)脈狹窄受到腦卒中威脅的患者應(yīng)該進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)仍是首選。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后再狹窄的患者可以考慮實(shí)行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)，再狹窄的患者可通過再次的血管成形術(shù)或是血管成形支架術(shù)，仍然可以恢復(fù)到?jīng)]有任何并發(fā)癥。頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后再狹窄的患者實(shí)行支架置入后，其發(fā)生神經(jīng)病學(xué)事件的風(fēng)險(xiǎn)要比狹窄后首次實(shí)行支架置入術(shù)的患者低，但長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果顯示，其發(fā)生再狹窄的趨勢(shì)高。通過介入手段精確篩選的病人進(jìn)行支架置入術(shù)是安全可行的，它可以提供除頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)以外的更好的選擇，技術(shù)的演進(jìn)腦保護(hù)裝置的改進(jìn)和提高有可能強(qiáng)化了將來(lái)對(duì)于頸動(dòng)脈疾病治療。

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