阿托伐他汀的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

張艷叢(綜述)，張永進(jìn)(審校)

(天津市海河醫(yī)院藥劑科，天津市呼吸疾病研究所，天津300350)

阿托伐他汀屬于他汀類調(diào)脂藥，是具有較強(qiáng)的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制作用的新一代他汀類藥物，進(jìn)入體內(nèi)不需代謝即具有生物活性，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝，同時(shí)還能減少LDL的生成和其顆粒數(shù)。除本身的調(diào)脂作用外，該藥尚具有影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞增殖、抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊等多項(xiàng)非調(diào)脂作用［1-2］?，F(xiàn)就其近年來在臨床研究及應(yīng)用方面的新進(jìn)展及相關(guān)的藥理作用機(jī)制予以綜述。

1 心血管疾病

1.1 動脈粥樣硬化 阿托伐他汀通過自身的降脂作用可延緩和避免動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生，從而在一定程度上保護(hù)靶器官的功能。對大白兔建立高脂模型后，應(yīng)用原子力顯微鏡在納米水平上對AS受損的胸主動脈內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞膜的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可明顯地改善AS引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮其降脂作用外的抗AS作用［3］。既往研究也顯示，他汀類藥物對內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響并不完全依賴于其降脂作用［4］。阿托伐他汀可呈劑量依賴性地抑制氧化型LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素18，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，保護(hù)內(nèi)皮功能，抗AS［5］。此外，阿托伐他汀對治療家族性高膽固醇血癥也具有較好的療效，且安全有效［6］。

1.2 急性冠狀動脈綜合征 其發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)是冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊破裂、表面破損或出現(xiàn)裂紋，繼而出血和血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全性阻塞。炎癥損傷及血管內(nèi)皮損傷與急性冠狀動脈綜合征發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，冠心病患者具有明顯的低脂聯(lián)素血癥，而發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的患者血漿低脂聯(lián)素水平更低，提示低脂聯(lián)素參與AS發(fā)病機(jī)制的各個(gè)重要環(huán)節(jié)，可抑制AS過程中的炎性反應(yīng)。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種與炎癥有關(guān)的急性期蛋白，是人體急性時(shí)相最主要、最敏感的標(biāo)志物之一。大量研究表明，炎性反應(yīng)在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂過程中發(fā)揮重要作用。胡雪松等［7］研究發(fā)現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征患者短期使用阿托伐他汀20 mg/d可升高血漿低脂聯(lián)素水平并降低血漿超敏-CRP水平，可能通過降低斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)而改善預(yù)后，認(rèn)為阿托伐他汀20 mg/d早期強(qiáng)化治療未增加藥物不良反應(yīng)。

1.3 高血壓 張超等［8］對原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用常規(guī)降壓藥物進(jìn)行治療的同時(shí)，給予患者阿托伐他汀40 mg/d口服，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療組動態(tài)脈壓及超敏-CRP均明顯低于常規(guī)治療組，并且隨著治療時(shí)間的延長，阿托伐他汀治療組的指標(biāo)降低趨勢更明顯。認(rèn)為阿托伐他汀可能通過抑制炎性反應(yīng)改善原發(fā)性高血壓患者動態(tài)脈壓水平。

CD62p為血小板顆粒中的一種糖蛋白，血小板活化時(shí)，血小板顆粒膜與質(zhì)膜融合，CD62p暴露于血小板質(zhì)膜表面，成為血小板活化的一個(gè)特征性指標(biāo)。CD62p的升高可作為血栓疾病的病情監(jiān)測的有效指標(biāo)，也可能是高血壓患者腦梗死并發(fā)癥的機(jī)制之一。系統(tǒng)作為免疫和炎性反應(yīng)的樞紐幾乎貫穿動脈硬化的全過程，其對斑塊的破裂起著關(guān)鍵作用。多項(xiàng)研究表明，CD40與CD40L共同表達(dá)于血小板，在高血壓患者中有顯著增加［9］。趙燕等［10］認(rèn)為高血壓與血小板膜糖蛋白微粒CD62p、CD40L的表達(dá)存在一定的聯(lián)系，阿托伐他汀可降低血小板微粒CD62p、CD40L水平。通過測定高血壓患者血CD62p、CD40L的水平，為將來預(yù)防和指導(dǎo)高血壓患者并發(fā)血管病變者提供新思路。

1.4 不穩(wěn)定型心絞痛 張金華［11］對96例不穩(wěn)定型心絞痛患者研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠顯著降低穩(wěn)定型心絞痛患者血清超敏-CRP、LDL-C水平，療效顯著，且20 mg/d較10 mg/d療效更好。大量研究已證實(shí)，早期、強(qiáng)化的他汀治療可降低穩(wěn)定型心絞痛患者病死率，其影響穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后的一個(gè)重要機(jī)制是通過改善其血管內(nèi)皮功能實(shí)現(xiàn)的［12］。阿托伐他汀與普羅布考聯(lián)用安全有效，療效顯著，對減緩穩(wěn)定型心絞痛早期AS、穩(wěn)定斑塊、預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生有重要的臨床意義［13］。

1.5 心肌肥厚 阿托伐他汀可部分抑制大鼠心肌肥厚的發(fā)生，下調(diào)血管緊張素1型受體mRNA和Toll樣受體4 mRNA表達(dá)是其作用機(jī)制之一［14］。阿托伐他汀對壓力負(fù)荷導(dǎo)致的心肌肥厚有明顯的保護(hù)作用，同時(shí)伴有炎性因子水平降低，說明阿托伐他汀的保護(hù)作用可能與其抗炎作用有關(guān)［15］。

2 腦血管疾病

2.1 急性腦梗死 急性腦缺血發(fā)生后，CRP受體活化直接浸潤聚集造成血管損傷;CRP與脂蛋白結(jié)合而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成終末血管內(nèi)膜受損;CRP促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子造成機(jī)體凝血-纖溶機(jī)制失衡，且與腦缺血病情進(jìn)展密切相關(guān)。許多研究證明，超敏-CRP不僅是一種炎性標(biāo)志物，而且是急性腦梗死的致病因子，能反映急性腦梗死的病情嚴(yán)重程度，為臨床早期判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療提供依據(jù)。S-100β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和某些神經(jīng)細(xì)胞中，是神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)志蛋白。在腦梗死致缺血性腦損傷的早期，由于細(xì)胞壞死，釋放出大量S-100β蛋白到腦脊液中，并通過損傷的血腦-脊液屏障進(jìn)入血液，血液中S-100β蛋白升高可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷比較特異和敏感的標(biāo)志物，為判斷急性腦梗死病情，評估其預(yù)后的重要指標(biāo)。阿托伐他汀可降低急性腦梗死患者血清超敏-CRP和S-100β蛋白水平，減輕炎性反應(yīng)，改善神經(jīng)功能［16］。

2.2 蛛網(wǎng)膜下隙出血 McGirt等［17］對115例蛛網(wǎng)膜下隙出血患者應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行的臨床回顧性研究結(jié)果表明，他汀類藥物對癥狀性腦血管痙攣有積極的預(yù)防作用，其作用程度與他汀藥的種類和劑量無關(guān)。研究還表明，阿托伐他汀通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3、5的表達(dá)，從而緩解血管痙攣，有助于改善蛛網(wǎng)膜下隙出血后的腦血管痙攣［18］。

2.3 腦出血 2004年，Seyfried等［19］首次報(bào)道了阿托伐他汀能減少腦細(xì)胞壞死、提高神經(jīng)元的可塑性、改善腦出血動物的神經(jīng)功能，并且證實(shí)提高藥物的應(yīng)用劑量對結(jié)果無影響。隨后的試驗(yàn)也證實(shí)，阿托伐他汀具有減輕血腫周邊的腦水腫程度和神經(jīng)保護(hù)的作用。一些學(xué)者認(rèn)為，高齡的男性腦出血患者服用大劑量阿托伐他汀，隨著年齡的增長，其再出血的風(fēng)險(xiǎn)也將增大，與血中LDL的水平無關(guān)。

3 骨骼疾病

3.1 骨質(zhì)疏松 應(yīng)用阿托伐他汀的患者，在降低膽固醇的同時(shí)，其骨鈣素和骨密度均有不同程度的提高。阿托伐他汀在防治心腦血管疾病的同時(shí)，還具有防治骨質(zhì)疏松的作用［20］。Bauer等［21］在4項(xiàng)大型前瞻性研究(SOF、FIT、HERS、Rotterdam Study)中，分析了他汀類藥物使用與骨折發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正有關(guān)因素后，這4項(xiàng)研究中的他汀類藥物使用者髖部骨折發(fā)生率均顯著降低。

3.2 股骨頭缺血性壞死 應(yīng)用液氮冷凍法建立家兔股骨頭缺血性壞死模型，造模成功后給予阿托伐他汀灌胃發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能夠提高家兔股骨頭缺血性壞死骨組織中血管內(nèi)皮生長因子蛋白和mRNA的表達(dá)，可望為臨床治療股骨頭缺血性壞死提供新的方法［22］。

此外，阿托伐他汀在其他系統(tǒng)疾病中也有一定的應(yīng)用，對于糖尿病早期腎病患者，阿托伐他汀與氯沙坦聯(lián)用治療比傳統(tǒng)單用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑進(jìn)行治療更有利于延緩糖尿病早期腎病的發(fā)展［23］。阿托伐他汀可通過降低caspase-12表達(dá)改善阿爾茨海默病大鼠學(xué)習(xí)記憶能力［24］。在較低濃度下可改善大氣細(xì)顆粒物導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，并顯示出濃度依賴性［25］。其他如預(yù)防冠狀動脈介入治療后的對比劑腎病、延緩狼瘡腎功能不全的進(jìn)展等也有報(bào)道應(yīng)用。盡管作為他汀類應(yīng)用范圍最廣的一種藥物，阿托伐他汀在臨床上呈現(xiàn)出一定的多效性，但其應(yīng)用于具體疾病的作用機(jī)制以及相應(yīng)的療效評價(jià)尚需更加深入地研究。

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