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    淺析我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理中的問(wèn)題與對(duì)策*

    2012-12-09 07:29:08姚戰(zhàn)鵬1賈艷艷2鑫1王婧雯2林2馬忠英2文愛(ài)東2
    藥學(xué)與臨床研究 2012年6期
    關(guān)鍵詞:新藥臨床試驗(yàn)受試者

    姚戰(zhàn)鵬1,賈艷艷2*,金 鑫1,王婧雯2,楊 林2,馬忠英2,文愛(ài)東2*

    第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 1科研科;2藥劑科,陜西西安 710032

    我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(Drug clinical trial institution V DCTI)的管理始于20世紀(jì)80年代,經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展,DCTI的數(shù)目從起初的46家、約100多個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)組上升到如今近400家、2000多個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)組,專(zhuān)業(yè)學(xué)組數(shù)目增長(zhǎng)了近20倍[1]。如何對(duì)全國(guó)400家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范的管理,如何讓我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量得到國(guó)際認(rèn)可,是我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)、DCTI及所有藥物臨床試驗(yàn)主要研究者(PI)應(yīng)該思考的問(wèn)題。我國(guó)擁有世界最豐富的病源病種,相對(duì)廉價(jià)的臨床試驗(yàn)費(fèi)用,可我國(guó)承擔(dān)的藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)目卻僅是歐美國(guó)家的十分之一。為什么眾多國(guó)際知名制藥企業(yè)寧可選擇價(jià)格昂貴的歐美市場(chǎng),而不選擇我們?又為什么我國(guó)的PI在全球藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中發(fā)言權(quán)有限?其中一個(gè)重要原因是我國(guó)DCTI管理存在一些問(wèn)題,GCP執(zhí)行過(guò)程中隨意性,致使眾多申辦者對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量存在質(zhì)疑。

    1 DCTI為“虛體”,臨床試驗(yàn)監(jiān)管力度弱,不能有效行使管理權(quán)力

    1.1 DCTI多為兼職,工作投入不足,影響工作質(zhì)量

    DCTI是我國(guó)醫(yī)療管理體制的產(chǎn)物,承擔(dān)著我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保障的重要責(zé)任。我國(guó)GCP與國(guó)際GCP基本接軌,考慮到申辦方、PI及CRO各方的職責(zé)權(quán)限,但卻忽略了我國(guó)國(guó)情。因?yàn)樵跉W美國(guó)家,申辦方要想開(kāi)展臨床試驗(yàn),更多的是考慮PI的資質(zhì)、PI是否從事過(guò)類(lèi)似臨床研究的經(jīng)歷,從專(zhuān)科大醫(yī)院的教授到社區(qū)醫(yī)院的普通醫(yī)生都可從事臨床試驗(yàn)研究工作。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是與PI直接簽訂合作協(xié)議。一旦PI不能很好完成臨床試驗(yàn),依據(jù)臨床試驗(yàn)合同規(guī)定,PI將負(fù)相應(yīng)的責(zé)任。

    在我國(guó),要想開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)研究,首先得選擇符合國(guó)家要求的藥物臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu),其次是合格的臨床專(zhuān)業(yè)組,最后才是合格的PI。在我國(guó)GCP僅照搬國(guó)際GCP,缺失了對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及PI的工作監(jiān)督管理,把更多藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理重?fù)?dān)放在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)身上。由于藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂的合作協(xié)議,因此藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保障上起到重要作用,必須履行監(jiān)管PI工作的重任。

    在我國(guó),評(píng)價(jià)一個(gè)DCTI是否合格,是否具備承擔(dān)臨床試驗(yàn)的資質(zhì),要看該DCTI是否通過(guò)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督復(fù)審。殊不知,在我國(guó)醫(yī)療環(huán)境下,多數(shù)DCTI是由醫(yī)療機(jī)構(gòu)多部門(mén)臨時(shí)拼湊而成,并非實(shí)體。虛設(shè)的DCTI是一個(gè)松散的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì),DCTI工作人員在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中沒(méi)有固定編制,所謂機(jī)構(gòu)主任、機(jī)構(gòu)秘書(shū)等重要管理崗位人員多為兼職,即便是專(zhuān)職機(jī)構(gòu)辦公室工作人員,常常也是一人多職,導(dǎo)致監(jiān)管力度不夠,質(zhì)量控制體系形同虛設(shè)。

    1.2 DCTI組織松散,管理執(zhí)行力弱,影響工作質(zhì)量

    與歐美國(guó)家相比,我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)起步晚,對(duì)藥物臨床試驗(yàn)及藥物臨床試驗(yàn)管理的認(rèn)識(shí)還有待提高[2]。虛體DCTI能否管理好我國(guó)藥物臨床試驗(yàn),能否保障我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)水平不斷提高,還有待探討。筆者認(rèn)為,作為一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)的管理者,“決策、計(jì)劃、組織、協(xié)調(diào)、創(chuàng)新”五個(gè)責(zé)任至關(guān)重要。我國(guó)DCTI管理能否不斷上臺(tái)階,能否與國(guó)際接軌,最重要取決于管理者這五個(gè)責(zé)任落實(shí)情況。而作為機(jī)構(gòu)工作人員,由于身兼數(shù)職,在DCTI發(fā)展戰(zhàn)略決策上、在日常工作計(jì)劃組織實(shí)施上、在各個(gè)專(zhuān)業(yè)組GCP培訓(xùn)及項(xiàng)目協(xié)調(diào)上、在藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及學(xué)術(shù)思路創(chuàng)新上,勢(shì)必遇到阻力,致使藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理等眾多環(huán)節(jié)存在漏洞。如DCTI組織機(jī)構(gòu)能夠?qū)嶓w化、工作人員專(zhuān)職化、編制化,明確職責(zé),更有利于我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展,是我們醫(yī)療機(jī)構(gòu)及藥政當(dāng)局需要思考的問(wèn)題。

    2 GCP實(shí)施過(guò)程不規(guī)范,是困擾我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)水平的主要因素

    2.1 GCP發(fā)展現(xiàn)狀

    GCP的概念產(chǎn)生于20世紀(jì)70年代中期,最早源于對(duì)研究人員濫用人類(lèi)受試者的關(guān)心。因不規(guī)范的臨床試驗(yàn)造成的悲劇可以說(shuō)歷歷在目:如1962年的“反應(yīng)停事件”,由于該藥上市公司沒(méi)有對(duì)報(bào)道的不良事件進(jìn)行全面的評(píng)價(jià),導(dǎo)致了46個(gè)國(guó)家的至少8000名新生兒畸形和更多的新生兒死亡。但正因此,該悲劇使得人們對(duì)必須加強(qiáng)新藥的臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理有了進(jìn)一步的深刻認(rèn)識(shí),也促使各國(guó)政府開(kāi)始重視對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的法規(guī)管理[3]。我國(guó)自1986年起就開(kāi)始了解國(guó)際上GCP發(fā)展的信息;1998年,衛(wèi)生部頒布實(shí)施了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》。

    2.2 PI的GCP意識(shí)淡薄,權(quán)益與責(zé)任脫節(jié),影響GCP推進(jìn)

    我國(guó)首部《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》的頒布是以WHO/ICH的GCP指導(dǎo)原則為藍(lán)本制定的。實(shí)施十余年來(lái),我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量有了長(zhǎng)足進(jìn)步,時(shí)至今日,有些藥物臨床試驗(yàn)仍存在數(shù)據(jù)造假、捏造受試者、非知情同意獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)等事件。值得大家思考的是,同樣的GCP,為什么在歐美與中國(guó)執(zhí)行起來(lái)差距這么大。

    歐美藥政管理的新藥申報(bào)審批是 “誰(shuí)受益,誰(shuí)負(fù)責(zé)”的原則。在新藥注冊(cè)過(guò)程中,申辦方作為最大的受益者,需對(duì)新藥申報(bào)中所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可靠性負(fù)責(zé),一旦數(shù)據(jù)出現(xiàn)紕漏或不完善地方,所申報(bào)新藥將有可能不被獲批,損失很大。為確保臨床研究的質(zhì)量,申辦方及藥政管理部門(mén)將藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與PI切身利益密切掛鉤,如果PI在試驗(yàn)中存在數(shù)據(jù)造假,將面臨申辦方巨額賠償?shù)钠鹪V及藥政當(dāng)局對(duì)其行醫(yī)資格或從事臨床試驗(yàn)權(quán)力的限制。GCP保護(hù)了受試者、申辦方及研究者三方的權(quán)益。作為PI,只有嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案及GCP原則做事,才能保障自己的權(quán)益。

    在我國(guó),藥物臨床試驗(yàn)做的好與不好,質(zhì)量高與不高,與DCTI管理直接相關(guān),藥物臨床試驗(yàn)一旦出問(wèn)題,國(guó)家藥政當(dāng)局第一個(gè)要求整改的是DCTI及其專(zhuān)業(yè)組。如果藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量出現(xiàn)紕漏,申辦方直接與DCTI對(duì)話(huà),甚至與DCTI所依附的法人對(duì)簿公堂。而PI在DCTI和藥政當(dāng)局的保護(hù)傘下,權(quán)益與責(zé)任嚴(yán)重不符,這不僅是我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量與歐美國(guó)家存在差距的原因,也是我國(guó)PI水平參差不齊的主要問(wèn)題之一。例如有些負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的PI沒(méi)有經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的GCP培訓(xùn),GCP相關(guān)知識(shí)明顯不足,試驗(yàn)前無(wú)臨床試驗(yàn)方案培訓(xùn),試驗(yàn)中對(duì)不良事件判斷有誤,最終導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果存在誤差;此外,由于工作調(diào)動(dòng)等其他原因,原PI所承擔(dān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目即便存在質(zhì)量問(wèn)題,也難追究其相應(yīng)責(zé)任。對(duì)此,筆者呼吁,能否將藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量與PI的名譽(yù)直接掛鉤,嚴(yán)格按照GCP原則,建立獎(jiǎng)罰制度,統(tǒng)一GCP認(rèn)識(shí),降低PI在GCP實(shí)施過(guò)程中隨意性,最終推動(dòng)我國(guó)GCP的建設(shè)。

    2.3 倫理道德意識(shí)淡薄,受試者權(quán)益得不到保護(hù),影響GCP推進(jìn)

    GCP的宗旨除了“科學(xué)、規(guī)范”,還有很重要的一條就是“倫理、道德”,尤其是藥物臨床試驗(yàn)中,有時(shí)候醫(yī)德要比醫(yī)術(shù)更重要,這是首要的。例如《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定:在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下,腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療,標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時(shí)候,患者才能參加試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)。而在中國(guó),又有多少參加臨床試驗(yàn)的腫瘤患者是在標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗或腫瘤復(fù)發(fā)之后才參加臨床試驗(yàn)的呢?倫理委員會(huì)及藥政當(dāng)局在核查此類(lèi)項(xiàng)目時(shí),是否充分考慮到此類(lèi)事件呢?其次,我國(guó)是世界第一藥品消費(fèi)大國(guó),國(guó)際制藥巨頭不得不在我國(guó)從事部分新藥臨床試驗(yàn)研究。眾所周知,新藥臨床試驗(yàn)不同于臨床前試驗(yàn),風(fēng)險(xiǎn)較高,不可避免發(fā)生不良事件。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí),又有多少受試者站出來(lái)為自己的權(quán)益說(shuō)話(huà),獲得賠償呢?這里面涉及問(wèn)題太多,PI的責(zé)任問(wèn)題、倫理機(jī)構(gòu)形同虛設(shè)問(wèn)題及受試者自身GCP意識(shí)淡薄的問(wèn)題。如何解決這些問(wèn)題,藥監(jiān)部門(mén)及DCTI也一直在探索不同的方式,筆者認(rèn)為:把臨床試驗(yàn)知識(shí)普及化,讓PI及普通民眾深入了解什么是臨床試驗(yàn),了解在臨床試驗(yàn)過(guò)程中受益和風(fēng)險(xiǎn)。只有這樣,“倫理、道德”才不僅僅是一句口號(hào),才能體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)每一個(gè)環(huán)節(jié)、每一個(gè)細(xì)節(jié)行為中,并禁得住公眾的監(jiān)督。

    3 結(jié) 語(yǔ)

    對(duì)于每一種新藥的上市不管經(jīng)過(guò)多少動(dòng)物試驗(yàn),最終依然需要在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)才能最終確定藥物的療效和安全性。而只有嚴(yán)格遵循GCP,才能保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠,受試者權(quán)益及安全得到保護(hù)。希望藥監(jiān)部門(mén)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)更深入的認(rèn)識(shí)到這個(gè)問(wèn)題,逐步實(shí)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)從“虛體”向“實(shí)體”的轉(zhuǎn)化、人員編制從“臨時(shí)”向“正規(guī)”化轉(zhuǎn)變,PI權(quán)益職責(zé)逐漸與名譽(yù)掛鉤,最終實(shí)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的大提高。

    [1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站,http∶//www.sda.gov.cn.

    [2]Wenle Z,Valerie D,Keith P,et al.An electronic regulatory document management system for a clinical trial network[J].Contemp Clin Trials,2010,31(1)∶27-33.

    [3]Maria V,Haralambos P,Fragkiskos P.A statistical metadata model for clinical trials’data management[J].Comput MethodsProgramsin Biomed,2009,95(2)∶129-45.

    [4]Michael S,Jacqueline S.Atherosclerotic Renal Artery Stenosis∶Review of Pathophysiology,Clinical Trial Evidence,and Management Strategies[J].Can J Cardiol,2011,27(4)∶468-80.

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