山崳酸甘油酯在藥劑學中的應用

張 偉 1，賀小玲 ，楊怡靜 3，Anand Kulkarni，D

eepak Anant Hegde2，涂家生 1*

1中國藥科大學藥劑學教研室，南京 210009；2上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司制劑部，上海 200131；3嘉法獅貿易有限公司，上海 201204

甘油酯是固體制劑中常用的一類輔料。山崳酸為正二十二碳烷酸，山崳酸甘油酯為單、二、三山崳酸甘油酯的混合物（CAS號為30233-64-8，91052-55-0，18641-57-1，分別占 18%、52%和 28%），收錄于英國藥典（glycerol dibehenate）、歐洲藥典（glycerol dibehenate）和美國藥典（glyceryl behenate）；白色粉末，熔程69～74℃，HLB值為2，不溶于水和95%乙醇，加熱溶于氯仿；輕微皮膚刺激性，口服無毒無刺激，LD50（大鼠口服）大于 5 g·kg-1，被廣泛應用于食品、藥品和化妝品領域[1]。大部分常用的脂肪酸甘油酯均為液態(tài)，山崳酸甘油酯作為一種長鏈脂肪酸甘油酯，由于其高熔點，兩親性，以固體粉末形式存在，更易引入制劑，具有良好的潤滑、乳化、骨架緩釋性能，而且由于它是三種甘油酯的混合物，形成有缺陷的晶格結構，作為載體材料對藥物有更高的相容性和包封效果。

藥劑領域最常用的山崳酸甘油酯是Gattefosse的產品Compritol?888 ATO，由山崳酸和甘油酯化后噴霧干燥制備而成，從20世紀80年代開始作為片劑的潤滑劑應用于藥劑領域[2]。作為一種安全穩(wěn)定的輔料，山崳酸甘油酯被廣泛地應用于藥劑的各個領域。本文以Compritol為例，從口服給藥、注射給藥和局部給藥三個方面綜述其在藥劑學中的應用。

1 口服給藥

1.1 潤滑劑

Compritol擁有較低的剪切應力，適宜的熔點，較高的比表面積，以及兩親性和成膜傾向，可作為固體制劑中的潤滑劑。與其他潤滑劑如硬脂酸鎂相比，Compritol呈惰性，適用于大部分藥物，提高粉料的可壓縮性，對混合時間不敏感，對崩解時間和藥物釋放無影響[3]。

Compritol的熔點在70℃左右，可以用熱熔涂布的方式潤滑物料。Jannin[4]等對乳糖進行Compritol熱熔涂布，并與物理混合物的潤滑行為進行比較，熱熔涂布未改變乳糖表面形狀，且Compritol在熱熔涂布時0.5%（w/w）的用量和物理混合時3%（w/w）的用量取得的潤滑效果類似，壓片后抗張強度從0.83 MPa降低至0.5 MPa。相比于物理混合，熱熔涂布使Compritol更均勻地覆蓋在乳糖表面，增加潤滑能力。因此Compritol熱熔涂布工藝能有效潤滑具有高比表面積的物料，適用于大規(guī)模生產。

1.2 粘合劑

Compritol由于其熔融和流變特性，以及較低的HLB值，在熱熔工藝中可做為親脂性粘合劑。相比于干法制粒和濕法制粒，Compritol熱熔制粒能提高載藥量，減少生產過程中的細粉量[5]。利用Compritol做粘合劑以擠出滾圓制備微丸，不僅適用于熱不穩(wěn)定和易吸濕的藥物，而且操作溫度低，無溶劑，長期儲存條件下不改變藥物的釋放行為，不影響藥物的穩(wěn)定性[6]。

Yan[7]等嘗試了一種非溶劑擠出滾圓技術制備阿司匹林緩釋微丸，使用脂類物質作粘合劑和骨架。結果表明，含80%阿司匹林、15%混合脂肪酸甘油酯(adeps solidus)和5%Compritol的微丸圓整度最好，且藥物的釋放由溶蝕和擴散機理共同控制，能達到12 h緩釋效果。和普通的擠出滾圓方法相比，非溶劑法制備的微丸在儲存過程中產生的水楊酸更少，主藥更穩(wěn)定，因而減少了對胃腸道的刺激。

1.3 掩味劑

很多藥物擁有酸、苦等不好的口感，在制劑研發(fā)中需要掩味來提高患者的順應性，尤其是口崩片和兒科用藥。將藥物與甜味劑、疏水性聚合物、蠟脂類等混合，用干法、濕法或熔融制粒是最經濟便利的掩味技術之一[8]。Compritol能有效掩蓋苦味，Gattfosse公司利用Compritol開發(fā)了一種熱熔包衣掩味技術GattecoatTM，利用流化床將熔融的Compritol包裹在藥物的表面，得到的顆粒脂質層大約10 μm，載藥量可達95%，具有很好的掩味效果，且流動性好，可用于直接壓片[9]。

1.4 包衣材料

常規(guī)的流化床包衣工藝會引起溶劑殘留，且耗能耗時。利用低熔點可熔融的包衣材料，如Compritol熱熔包衣可避免以上問題。與聚合物包衣形成連續(xù)衣膜不同，在熱熔包衣過程中，Compritol分散成小球滴散落在顆粒的表層，形成不連續(xù)的多層衣膜，衣膜厚度與Compritol的比例有關[10]。

用乙基纖維素（EC）、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉以擠出滾圓制備的格列齊特骨架緩釋微丸，由于部分藥物分布在骨架表面，即使將EC含量提高到20%也不能解決藥物的突釋效應。Wang[11]等分別用尤特奇（Eudragit）和Compritol進行微丸包衣，并與市售制劑Diamicron?進行體外釋放比較，考察包衣微丸的穩(wěn)定性。5%增重的尤特奇包衣微丸和20%增重的Compritol包衣微丸體外釋放行為與市售制劑相似，溶出度相似因子f2均大于50，且都沒有突釋效應。在40℃/75%濕度儲存條件下，相比于尤特奇包衣微丸，1、2、3、6 個月后 Compritol包衣微丸的釋放曲線沒有明顯變化，說明Compritol包衣微丸具有更好的穩(wěn)定性。

1.5 緩釋骨架材料

Compritol由于其安全性、可壓性、不同pH條件下的穩(wěn)定性、無進食差異，作為溶蝕型骨架材料在口服緩釋制劑中廣泛使用，尤其用于水溶性藥物[12]。

Rao[13]等以Compritol為骨架制備鎮(zhèn)痛藥酮咯酸氨基丁三醇的12小時緩釋片。直壓后，80℃下分別處理1 h、2 h、3 h。經過熱處理的片劑外觀保持完整，且熱處理的時間越長，藥物的緩釋效果越好。掃描電鏡（SEM）結果表明，在熱處理的過程中，骨架熔融重分散，從而形成致密網狀結構將藥物重新包裹。

為了更好地控制和優(yōu)化骨架片中藥物的釋放，Barakat[14-15]等使用親水性的羥丙基甲基纖維素（HPMC）和疏水性的Compritol制備混合骨架，并研究了卡馬西平在混合骨架中的釋放行為。增加骨架中HPMC的比例，其水化形成凝膠層，可以減緩藥物的擴散速度，增加Compritol的比例，骨架溶蝕和溶出介質進入骨架的速度減慢，也可以控制藥物的釋放速度。在隨后的體內實驗中，Compritol骨架片和混合骨架片中藥物生物利用度均高于市售制劑，體內外相關性屬于A類相關，而且混合骨架片擁有更高的Cmax和AUC以及較小的tmax，因此這種混合骨架片擁有更好的釋放調節(jié)能力、體內行為以及應用前景。

2 注射給藥

美國食品藥品管理局（FDA）將Compritol歸類為 GRAS（Generally Recognized As Safe）級別輔料，由于Compritol本身屬于生物相容的脂類物質，注射后產生急性毒性與長期毒性的可能性很低。盡管如此，Compritol用于注射給藥的安全性仍需驗證。Weyhers[16]等制備高低兩種濃度的未載藥Compritol-SLN（Solid Lipid Nanoparticles，固體脂質納米粒）水溶液（10%w/w，2.5%w/w），小鼠靜脈注射后對肝脾組織進行切片觀察，研究其體內毒性和組織耐受性。高濃度的Compritol-SLN注射后，組織切片有病理變化，肝細胞損傷，Kupffer細胞增生，能觀察到明顯球狀脂類物；但是停止注射6周后再觀察，肝臟組織則重建修復至正常，說明這種病理變化是可逆的。而低濃度的Compritol-SLN注射后，未發(fā)現(xiàn)明顯的肝脾組織變化，說明低劑量的Compritol-SLN沒有明顯的組織毒性。因此，將Compriol用于靜脈注射給藥具備一定的前景。

水溶性差，對病灶的選擇性低限制了醋酸地塞米松（dexamethasone acetate，DA）的臨床應用，而炎癥部位血管舒張，血液流速慢，有利于納米級粒子進入血管外部位，在炎癥部位蓄積。Xu[17]等以Compritol為脂質基質制備 DA-NLC （Nano Lipid Carrier，納米脂質載體），來增加DA在病灶的蓄積，提高藥物的抗炎效果。γ-卡拉膠介導的胸膜炎大鼠尾靜脈注射DA-NLC和50%丙二醇DA溶液后，于主動脈取血，并打開胸腔，收集胸腔組織液。DA-SLN注射后藥物在胸膜組織液中濃度為7.6 μm·mL-1，8.3 倍于 DA 的丙二醇注射液 （0.9 μm·mL-1），且藥物在體內的平均滯留時間延長；同時發(fā)現(xiàn)DANLC被動靶向于網狀內皮組織，在肝臟和肺部蓄積，也可以有效治療這些部位的炎癥。因此以Compritol為基質制備的NLC可作為DA的優(yōu)良載體，增強對感染部位的選擇性，減少系統(tǒng)副作用，提高治療效果。

Compritol良好的親脂性、生物相容性及生物可降解性也為其成為中樞神經系統(tǒng)（CNS）靶向制劑的載體提供了基礎。為了提高槲皮素通過血腦屏障到達CNS的能力，提高其對阿爾茲海默癥的療效，Dhawan[18]等以Compritol為基質材料，Tween80為表面活性劑，微乳法制備注射槲皮素SLN，且利用星點設計——效應面法優(yōu)化處方和工藝。優(yōu)化后的處方平均粒徑低于200 nm，藥物包封率85.73%，Zeta電位 21.05 mV。大鼠口服 100 mg·kg-1AlCl3，得到阿爾茲海默模型大鼠。與對照組相比，注射給藥后，SLN組大鼠記憶力得到顯著改善，而且腦組織勻漿中谷胱甘肽和亞硝酸鹽濃度的變化表明藥物確實透過血腦屏障進入了腦內發(fā)揮治療作用。因此，以Compritol為載體進行注射給藥可以有效靶向至CNS，提高CNS類疾病的治療效果。

3 局部給藥

3.1 透皮給藥

透皮給藥的優(yōu)勢在于產品開發(fā)周期短，短期就可面向市場，Compritol作為乳膏中的乳化劑、栓劑中的增稠劑等，在藥劑領域和化妝品領域廣泛應用。透皮給藥也能調控藥物的釋放，突釋能提高藥物的透皮效果，緩釋則可應用于那些高濃度有刺激作用或者需要長期治療的藥物[19]。

全反式維 A酸 （all-trans retinoic acid，RA）局部給藥是治療輕中度痤瘡的首選，但是也會帶來一些不良反應，如對光熱敏感、紅斑等。將RA包裹在脂質載體中制備SLN局部給藥可以控制藥物的釋放并具有毛囊靶向，減少副作用，提高穩(wěn)定性，但存在包封率低的問題。為此，Gisele[20]等以Compritol為基質材料，用乳勻超聲法制備RA-SLN，考察不同HLB值的非離子表面活性劑以及不同有機胺類與RA形成的離子對，對SLN性狀的影響。相比于表面活性劑略微提高包封率（從9%到17%），有機胺類通過與RA形成離子對，增加了RA的親脂性，顯著提高了RA的包封率 （從42%到93%），同時提高Zeta電位，增強了SLN的穩(wěn)定性。

3.2 眼部給藥

眼局部給藥中，納米給藥體系能包封保護藥物，避免降解，提高耐受性，增加角膜攝取和眼內半衰期。Compritol的生物相容性較好，急性和慢性毒性低，以其為基質制備的SLN、NLC水中分散穩(wěn)定，可以膠態(tài)混懸液的形式制成滴眼液。Gokce[21]等以Compritol為基質，以高壓乳勻-超聲法制備環(huán)孢素A-SLN，利用兔角膜上皮細胞考察細胞毒性，離體豬角膜考察角膜滲透性。110℃下滅菌的載藥SLN和空白SLN生物相容性良好，但是在高溫滅菌情況下（121℃），由于表面活性劑的泄漏，表現(xiàn)出顯著的細胞毒性（P＜0.05），相比混懸液的基本無滲透，載藥SLN 2小時內角膜滲透率達24%，顯示了優(yōu)異的角膜滲透性。因此，以Compritol為基質的SLN作為眼部局部給藥的藥物載體，具有應用前景。

加替沙星（Gatifloxacin，GTX）滴眼液由于角膜前藥物流失和角膜滲透性問題，到達作用部位的藥物濃度達不到要求，需頻繁給藥 （4小時一次）。Kalam[22]等以 Compritol和硬脂酸（1∶4，w/w）為混合基質，微乳法制備GTX-SLN混懸液，利用Compritol的黏附性提高GTX的眼內的生物利用度。相比于硬脂酸制備的單一基質GTX-SLN，混合基質不同長度的脂肪酸鏈形成的有缺陷的晶格結構，有利于容納藥物，包封率更高（89.25%），角膜滲透性試驗顯示混合基質SLN的滲透能力強，滲透系數(shù)6.167×10-5cm·h-1，同時體外能達到18 h的緩慢釋放，另外從粒徑、結晶性、穩(wěn)定性考慮，Compritol和硬脂酸的混合基質更適用于制備加替沙星SLN，用于眼部給藥。

3.3 肺部給藥

肺局部給藥作為一種非侵入性給藥方式，能避免首過效應和全身毒性，直接到達肺部上皮組織，提高肺部藥物濃度，降低給藥頻率。常規(guī)肺局部給藥，存在霧化過程中藥物不穩(wěn)定，輔料生物降解性差，并伴隨藥物泄露和相關副作用等問題。為了避免這些問題，采用生物相容好的Compritol制備脂質納米給藥體系，逐漸應用于肺局部給藥。Sanne[23]等研究發(fā)現(xiàn)，以Compritol為基質的固體脂質微粒（SLM）無氣管炎癥反應，可作為肺部給藥的潛在載體，Cook[24]則報道了Compritol基質微球肺部給藥的緩釋效果。

Patlolla[25]等以 Compritol和 Miglyol（辛酸/癸酸甘油三酯）為脂質基質制備塞來昔布（Celecoxib，Cxb）NLC氣霧劑。Cxb-NLC包封率高達95.6%，體外達72 h零級釋放，霧化過程穩(wěn)定，粒徑和藥物含量均未發(fā)生變化。空氣動力學特性表征結果中微粉比例（fine particle fraction，F(xiàn)PF）為 75.6%±4.6%，氣體動力學中位直徑 （mass median aerodynamic diameter，MMAD）為 1.6±0.13 μm，而 1～3 μm 的粒子適合通過呼吸道作用于肺部。A549細胞毒性試驗中 Cxb-NLC IC50值為 252.02 μg·mL-1，3 倍于普通Cxb溶液。小鼠給藥后，相比于Cxb溶液，Cxb-NLC的肺部滯留時間延長至12 h，AUC則提高了4倍,可能是由于Compritol作為低分子量的疏水小分子，能迅速被肺泡上皮細胞以被動擴散方式吸收。

4 挑戰(zhàn)與展望

作為一種安全、穩(wěn)定、性能優(yōu)異的輔料，山崳酸甘油酯在控制藥物釋放、生物相容性方面也有明顯優(yōu)勢，目前主要應用于口服給藥和局部給藥，在應用時也有諸多問題需要考慮：

（1）山崳酸甘油酯熔點較低，壓片過程產生的熱量會使片子容易粘沖，影響放大生產。

（2）山崳酸甘油酯用作緩釋骨架材料，壓片后熱處理能比普通的干法和濕法制粒取得更好的緩釋效果，但這種方法也會造成脂質的老化和藥物晶型的變化[13]。

（3）山崳酸甘油酯多作為納米給藥如SLN、NLC的載體應用于注射給藥等領域，制備和使用過程中易出現(xiàn)膠凝問題，而脂質結晶則會引起藥物的泄露，表面活性劑的使用則增加了毒性風險。

（4）作為脂質載體，山崳酸甘油酯的載藥量取決于與藥物的相容性和藥物本身的溶解性，在某些報道中，產率、包封率及釋放效果等不如其他脂質材料[26]。

（5）藥政部門尚未批準山崳酸甘油酯除口服給藥以外的應用，故對該品在其他給藥途徑的安全性仍需要進行持續(xù)深入的考察。

研究和開發(fā)新輔料及輔料新應用，對提高制劑整體水平、開發(fā)新劑型有著重要意義。隨著制劑技術的發(fā)展和更多研究的進行，山崳酸甘油酯在藥劑學上的應用將更加完善和廣泛。

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