垂體瘤術(shù)后生長(zhǎng)激素缺乏癥

謝 昊 蔣琬嵐 鄧 侃 姚 勇 王任直

生長(zhǎng)激素(human growth hormone，HGH/GH)是腺垂體分泌的重要激素，對(duì)兒童而言，生長(zhǎng)激素不可缺乏，成人同樣需要生長(zhǎng)激素來(lái)維持體內(nèi)正常的脂肪、肌肉、骨骼含量及能量平衡。若垂體手術(shù)后患者無(wú)法足量分泌GH時(shí)，其體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)、器官就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的變化，影響機(jī)體正常生理功能，這樣的情況稱(chēng)為生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)。本文就垂體手術(shù)后生長(zhǎng)激素缺乏對(duì)成年患者的影響作出如下綜述。

一、生長(zhǎng)激素的生理作用

生長(zhǎng)激素是垂體細(xì)胞合成并分泌的一種肽類(lèi)激素，生理狀態(tài)下受下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素釋放素的調(diào)節(jié)，呈脈沖式分泌，其分泌還存在著性別、年齡及晝夜的差別，青春期、睡眠狀態(tài)時(shí)HGH的分泌量明顯增加。

生長(zhǎng)激素主要通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlike growth factors－1，IGF－1)發(fā)揮生理作用，IGF－1是生長(zhǎng)激素經(jīng)肝臟代謝后，產(chǎn)生的一種結(jié)構(gòu)上與胰島素類(lèi)似的多肽蛋白，其具體作用可以分成兩部分:

1.促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng):IGF－1是機(jī)體重要的細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)劑，能促使氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，加強(qiáng)DNA、RNA的合成，加速機(jī)體組織細(xì)胞的分裂增殖和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)組織的生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是骨、軟骨及肌肉等軟組織，從而使軀體增高、發(fā)育。

2.影響三大代謝:IGF－1能促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)對(duì)重要微量元素的攝取與利用;此外，IGF－1有類(lèi)似胰島素的作用，能增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收，促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解，從而使血糖水平下降，同時(shí)降低血中總甘油三酯、極低密度脂蛋白甘油三脂和低密度脂蛋白膽固醇的水平;但是饑餓狀態(tài)下，生長(zhǎng)激素對(duì)胰島素則主要是拮抗作用，它通過(guò)抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，促進(jìn)肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高，加速脂肪分解，升高血漿游離脂肪酸水平。

二、生長(zhǎng)激素缺乏的影響

1.病因:垂體瘤患者出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏的原因主要有兩個(gè)方面:①垂體瘤侵犯正常垂體組織，影響正常垂體組織的功能，比較常見(jiàn)的是垂體瘤伴卒中的患者;②垂體瘤患者在治療過(guò)程中，損傷到正常垂體組織，如經(jīng)蝶手術(shù)、放射治療(伽馬刀)等。這些情況都會(huì)造成垂體功能低下，進(jìn)而影響生長(zhǎng)激素的釋放，出現(xiàn)生長(zhǎng)激素水平低下或缺乏，致使機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂及多系統(tǒng)、多器官的功能發(fā)生改變。有研究發(fā)現(xiàn)垂體瘤患者經(jīng)常規(guī)放射治療后，最常見(jiàn)的并發(fā)癥就是垂體功能低下，發(fā)生率在30% ～80%，垂體腺瘤患者經(jīng)伽馬刀治療后，垂體功能低下的發(fā)生率為38%，其中促甲狀腺激素和生長(zhǎng)激素不足或缺乏最常見(jiàn)［1～3］。

2.臨床表現(xiàn):生長(zhǎng)激素缺乏在幼兒中的影響主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育受阻，出現(xiàn)“侏儒癥”，在這不做詳細(xì)解釋?zhuān)疚闹饕枋龀赡甏贵w瘤患者出現(xiàn)成長(zhǎng)激素缺乏后機(jī)體出現(xiàn)的各種變化。(1)身體組分:生長(zhǎng)激素缺乏的患者其身體組分會(huì)發(fā)生明顯的變化，主要表現(xiàn)為身體瘦肉組織減少、脂肪組織增加，身體呈“腹型肥胖”。(2)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng):由于GH能加速蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)骨、軟骨及肌肉等組織的生長(zhǎng)發(fā)育，GHD患者，其骨密度水平低于正常人群，較易發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨折，且其骨密度下降的程度與GH缺乏的程度正相關(guān)。GHD患者不但肌肉組織明顯減少，神經(jīng)肌肉功能同樣受損，此類(lèi)患者的肌力及運(yùn)動(dòng)耐力較GH正常的人群明顯下降，體能受限。(3)代謝紊亂:GH、IGF－1能影響人體的三大代謝，當(dāng)人體GH缺乏時(shí)，脂質(zhì)代謝和糖代謝最易發(fā)生紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，GHD患者的血甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平增高，而血高密度脂蛋白膽固醇水平下降，且機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，易出現(xiàn)胰島素抵抗和糖耐量異常，這大大增加了動(dòng)脈硬化和心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［4］。(4)心血管系統(tǒng):如上所述，GHD患者由于脂質(zhì)代謝紊亂，動(dòng)脈硬化和心血管事件高發(fā);且與GH正常的成年人相比，GHD患者的心肌組織減少、心肌收縮力及每搏輸出量下降明顯，并出現(xiàn)血漿中纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI－1)水平升高、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加以及外周血內(nèi)皮細(xì)胞CD34+水平下降等一系列內(nèi)皮受損的表現(xiàn)，這也是該類(lèi)患者心腦血管事件高發(fā)的原因之一。由于GHD患者血管內(nèi)皮功能紊亂，組織灌注量顯著下降，易出現(xiàn)皮膚變薄、干燥、失去彈性，外周體溫低，靜脈不易顯露等灌注不良的表現(xiàn)。(5)神經(jīng)、精神系統(tǒng):大多對(duì)GHD患者的心理狀態(tài)和生活質(zhì)量的評(píng)估顯示GHD患者經(jīng)常對(duì)自身狀況不滿(mǎn)意，情感抑郁、情緒不穩(wěn)定、孤獨(dú)、焦慮、緊張等心理障礙較常見(jiàn)，并伴有記憶力減退和失眠，生活質(zhì)量下降明顯。其中Rosén等采用諾漢健康特征評(píng)分(nottingham health profile，NHP)評(píng)估了86例 GHD患者的生活質(zhì)量和心理狀態(tài)，與86例相同性別、年齡階段、婚姻狀況及社會(huì)背景的GH正常人群做對(duì)比。NHP分值越高，表示生活質(zhì)量狀況越差，研究顯示，GHD組的NHP分值顯著高于正常對(duì)照人群，其中活力、社會(huì)孤獨(dú)感、情緒反應(yīng)及性生活障礙表現(xiàn)更突出［5］。(6)病死率:流行病學(xué)研究認(rèn)為，垂體功能低下的患者，其病死率較同性別、同年齡階段GH正常的人群明顯增加，其中GH缺乏可以作為病死率升高的一個(gè)獨(dú)立因素［2］。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn):垂體瘤患者一旦出現(xiàn)垂體功能低下或可疑垂體功能低下的臨床表現(xiàn)時(shí)，可以通過(guò)多種檢測(cè)方法判斷有無(wú)生長(zhǎng)激素水平低下或缺乏。其中胰島素激發(fā)試驗(yàn)(ITT)是目前國(guó)際上公認(rèn)的診斷GHD的金標(biāo)準(zhǔn)。Molitch等［6］認(rèn)為ITT中，若GH分泌峰值＜5μg/L，即可定義為GH低下，若 GH分泌峰值 ＜3ng/ml，則意味著機(jī)體存在嚴(yán)重的GH缺乏。研究發(fā)現(xiàn)在此試驗(yàn)中，若將標(biāo)準(zhǔn)改為GH分泌峰值＜5.1ng/ml診斷GHD，其敏感性和特異性則分別為96%和92%，目前比較公認(rèn)的是后者。對(duì)于那些存在心血管或腦血管疾病基礎(chǔ)的患者應(yīng)禁用ITT，一旦在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，這些患者將會(huì)有生命危險(xiǎn)。2010年，Chanson等［7］通過(guò)研究生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)聯(lián)合精氨酸激發(fā)試驗(yàn)，認(rèn)為GH分泌峰值＜4.1ng/ml，就診斷GHD時(shí)，其敏感性和特異性分別為95%和91%，其診斷價(jià)值與ITT相當(dāng)。但也有研究認(rèn)為GH界值應(yīng)定義在3.7ng/ml，更有學(xué)者認(rèn)為GH分泌峰值受年齡、BMI以及腰圍的影響，范圍波動(dòng)大，無(wú)法給出統(tǒng)一的界值［7，8］。在該實(shí)驗(yàn)中，注入GHRH之后會(huì)立刻出現(xiàn)短暫的面部潮紅，很快又消失，幾乎沒(méi)有其他不良反應(yīng)，安全性較高。精氨酸聯(lián)合左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)可作為臨床檢測(cè)的第三選擇。研究發(fā)現(xiàn)若將診斷界值定義在1.5ng/ml水平，其診斷GHD的敏感度為95%、特異性為79%;若將界值定義在更低的0.25ng/ml水平，則其診斷GHD的敏感度、特異性分別為75%、95%［9］。此外，臨床上使用的其他診斷方法有IGF－1和IGF結(jié)合蛋白－3(IGF－BP3)水平的測(cè)定，但這些只能作為輔助診斷方法，IGF－1和IGF－BP3的水平受年齡等因素的影響較大，敏感性低，其水平正常時(shí)并不能排除GHD，水平低下時(shí)又僅起到提示作用［6］。

4.GH替代治療及療效:(1)適應(yīng)證、替代劑量:GH替代是治療GHD最理想的方法。自1985年以來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)已廣泛用于臨床。目前認(rèn)為，rhGH替代治療的適應(yīng)證包括原發(fā)性和嚴(yán)重的成人GHD患者，雖然目前尚無(wú)證據(jù)表明GH替代治療能降低垂體功能減退伴GHD患者的病死率，但先天性單一GH缺乏的未治療患者的平均壽命則明顯縮短［9，10］。治療劑量rhGH替代治療的劑量因人而異，推薦生長(zhǎng)激素替代每日0.2～0.3mg/d，替代治療的目標(biāo)為IGF－1位于年齡、性別相關(guān)的正常范圍內(nèi)，為達(dá)到類(lèi)似的IGF－1水平，女性較男性需要更大劑量的替代治療［11］。(2)身體組分及活動(dòng)耐量:資料顯示使用rh－GH替代治療可使體脂量減少，但對(duì)脂肪的作用較短暫及迅速［12］。長(zhǎng)期替代后，成人女性患者體脂量減少并不明顯［13］。GH替代治療短期可使肌肉量增加，且5年內(nèi)能改善肌肉力量，替代5～10年還可預(yù)防年齡相關(guān)的肌肉力量及神經(jīng)肌肉功能減低，年輕患者增加更顯著，而 ＞60 歲的老年患者無(wú)明顯變化［13，14］。有研究表明:GH替代治療半年以上，明顯改善患者的Max VO2，該指數(shù)反應(yīng)了心排除能力，同時(shí)也改善了患者的活動(dòng)能力，且與替代治療的劑量呈正相關(guān)［14］。因此患者的相應(yīng)生活質(zhì)量也隨之提高。(3)骨代謝:rhGH治療后骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，多數(shù)資料顯示骨形成指標(biāo)短期明顯增高，但隨著療程的延長(zhǎng)而逐漸降低并恢復(fù)至基線(xiàn)水平［15］。骨密度(BMD/bone mineral density)的變化則受到療程、年齡、性別、治療前骨量狀況等多種因素影響。短期替代治療后男性患者骨重建較女性改善更為明顯，但均可提高患者骨密度［15，16］。長(zhǎng)期替代治療時(shí)確實(shí)可降低骨代謝相關(guān)疾病BMD降低的發(fā)生率，但對(duì)不同類(lèi)型垂體腺瘤導(dǎo)致的GHD，其作用不盡相同。無(wú)功能腺瘤、垂體GH腺瘤治療后GHD，替代治療對(duì)BMD的效果相類(lèi)似，但對(duì)垂體泌乳素腺瘤及垂體ACTH腺瘤，骨代謝相關(guān)疾病更易在3～5年時(shí)出現(xiàn)，究其原因是高PRL血癥及高皮質(zhì)醇血癥更易導(dǎo)致骨量丟失，因此針對(duì)這兩種疾病，在替代生長(zhǎng)激素的同時(shí)應(yīng)額外積極治療BMD［11］。(4)心血管系統(tǒng):rhGH替代治療短期能增加心室肌肉組織及心排出量，提高心率，降低外周動(dòng)脈阻力。但許多研究都對(duì)長(zhǎng)期GH替代治療對(duì)心腦血管的影響表示擔(dān)憂(yōu)。研究顯示:長(zhǎng)期GH替代治療有潛在的導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率上升的可能性，女性患者可高于正常人群［17］。而在接受激素替代的不同類(lèi)型垂體腺瘤GHD患者中，垂體GH腺瘤治療后GHD較其他類(lèi)型的垂體腺瘤患者更容易出現(xiàn)心腦血管的意外。而接受放療的患者較未接受放療的患者心血管事件發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)［17］。這需要引起臨床醫(yī)生的注意和警惕。(5)代謝改變:對(duì)于代謝方面，多數(shù)研究證實(shí):GH替代治療能增加患者靜息能耗、蛋白質(zhì)合成，降低總膽固醇、甘油三酯及LDL，升高 HDL［11，13，16］。替代治療對(duì)于糖代謝的影響，研究存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)大型的跨國(guó)研究跟蹤調(diào)查了7000例患者，結(jié)果顯示長(zhǎng)期GH替代治療并無(wú)明顯增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加肥胖的可能性;但對(duì)需要腎上腺皮質(zhì)激素替代治療的患者，腎上腺皮質(zhì)激素的使用是患糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究認(rèn)為，在替代治療早期可能出現(xiàn)胰島素抵抗和糖耐量異常，這可能與GH促進(jìn)脂肪組織分解、游離脂肪酸增多有關(guān)［11］。隨著治療時(shí)問(wèn)的延長(zhǎng)，上述作用逐漸消失，長(zhǎng)期應(yīng)用不增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［16］。(6)生活質(zhì)量:已有研究關(guān)注rhGH替代治療對(duì)于患者生活質(zhì)量的影響。Rosilio等使垂體功能低下生活質(zhì)量評(píng)分量表(questions on life satisfaction－h(huán)ypopituitarism QLS－H)來(lái)評(píng)估患者生活質(zhì)量，他們發(fā)現(xiàn)，GH替代治療在第1年能顯著提升生活質(zhì)量，其中前3個(gè)月改善最明顯，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(QLs－H得分有顯著性差異)4年后上升至與正常人群無(wú)顯著性差異;在年齡段里，35～45歲年齡段改善最為明顯，性別面女性患者改善明顯。(7)不良反應(yīng)及安全性:替代治療常見(jiàn)不良反應(yīng)有水鈉潴留、關(guān)節(jié)痛、肌痛等，一般發(fā)生于治療的最初6個(gè)月內(nèi)，并隨GH劑量的減少而緩解。既往人們常擔(dān)憂(yōu)長(zhǎng)期替代治療可能增加患者病死率，并可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、繼發(fā)新生腫瘤，目前有較多長(zhǎng)期的研究結(jié)果，結(jié)論較為相似。van Bunderen等［17］研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期激素替代治療成人患者的病死率與正常人群無(wú)顯著性差異，所有人群中腫瘤的發(fā)生率與正常人群無(wú)顯著性差異。Mackenzie等認(rèn)為，長(zhǎng)期激素替代并無(wú)增加腫瘤復(fù)發(fā)及繼發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)性。鑒于rhGH替代治療成人GHD的時(shí)問(wèn)尚短，有關(guān)療效以及對(duì)機(jī)體長(zhǎng)期安全性的影響尚待進(jìn)一步觀(guān)察。因此，治療過(guò)程中應(yīng)注意隨訪(fǎng)觀(guān)察，監(jiān)測(cè)各相關(guān)系統(tǒng)生理功能的變化。

三、展 望

成人生長(zhǎng)激素缺乏癥已越來(lái)越成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)，人們正逐漸意識(shí)到生長(zhǎng)激素在成人時(shí)期發(fā)揮的重要作用，以及生長(zhǎng)激素缺乏時(shí)對(duì)機(jī)體造成的危害與影響。盡管重組人生長(zhǎng)激素替代療法取得了一定的療效，但仍有部分療效尚存在爭(zhēng)議，不能完全替代生長(zhǎng)激素在人體發(fā)揮的正常生理功能。而絕大部分生長(zhǎng)激素缺乏是由于垂體功能低下造成的，這提醒臨床醫(yī)師尤其神經(jīng)外科醫(yī)師在進(jìn)行垂體腫瘤切除術(shù)時(shí)，應(yīng)注意保護(hù)正常的垂體組織，在對(duì)垂體瘤患者進(jìn)行放射性治療時(shí)，應(yīng)掌握好放療劑量，并長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)激素水平，避免發(fā)生生長(zhǎng)激素低下或缺乏，一旦發(fā)生，對(duì)患者的恢復(fù)及預(yù)后都會(huì)產(chǎn)生一定的影響;若出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏癥，應(yīng)積極替代治療，能明顯改善患者生活質(zhì)量，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

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