胰島β細(xì)胞功能衰竭在2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中的作用及降糖藥物的選擇

陸祖謙，丁 維

中國(guó)人民解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科暨全軍糖尿病診治中心，北京 100101

2型糖尿病為人類歷史上最廣泛流行的疾病之一，并將成為21世紀(jì)威脅人類健康最主要的危險(xiǎn)因素[1-2]。2型糖尿病已成為繼心血管疾病及腫瘤之后的第三大疾病，2型糖尿病及其慢性合并癥的致死及致殘率已經(jīng)成為世界面臨的難題[3-5]。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，超重及肥胖人群的增加，2型糖尿病的患病率正在逐年增多。最新資料顯示，目前在中國(guó)成年人中，糖尿病的患病率達(dá)到9.7%[6]，消耗大量的醫(yī)療資源。2型糖尿病是由于胰島素分泌相對(duì)不足和/或胰島素抵抗致慢性血糖增高從而引起組織、器官功能紊亂及其結(jié)構(gòu)異常的一組代謝性疾病。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）資料證實(shí)[7-8]，在2型糖尿病的自然病程中，無(wú)論采取何種治療措施，胰島β細(xì)胞功能都將進(jìn)行性減低。因此，在2型糖尿病患者中，如何合理應(yīng)用降糖藥物以減緩胰島β細(xì)胞功能衰退成為臨床研究的重要課題。

1 2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能減低

UKPDS證實(shí)[7-8]，確診2型糖尿病時(shí)胰島β細(xì)胞功能大約僅為正常的50%，而與胰島素抵抗程度無(wú)關(guān)。Holman等的研究資料顯示[9]，可能早在診斷2型糖尿病的10～12年之前，就已經(jīng)存在胰島β細(xì)胞功能的減低，當(dāng)胰島β細(xì)胞功能不能代償性分泌胰島素來(lái)維持正常血糖水平時(shí)，隨即出現(xiàn)空腹高血糖，則提示胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步減低[10]。UKPDS研究[11]還顯示了維持合理的胰島β細(xì)胞分泌功能需要聯(lián)合治療的重要性；磺脲類單藥治療6年后，62%的患者胰島β細(xì)胞功能僅為正常的27%，需要增加其他類的藥物以達(dá)到血糖的良好控制；僅28%的患者其胰島β細(xì)胞功能可達(dá)正常功能的55%。Butler等[12]對(duì)124例肥胖的空腹血糖受損、肥胖的2型糖尿病、肥胖的非糖尿病、體型偏瘦的2型糖尿病以及體型偏瘦的非糖尿病患者的尸檢資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示40%的空腹血糖受損患者和60%的2型糖尿病患者存在顯著的胰島β細(xì)胞塊減少。

根據(jù)目前的研究資料[13]，胰島β細(xì)胞分泌功能異常是原發(fā)性的缺陷，它不能代償性分泌更多胰島素以克服胰島素抵抗，所以2型糖尿病患者的胰島素分泌缺陷包括胰島素缺乏與胰島素分泌的動(dòng)力學(xué)異常，以及葡萄糖刺激-分泌偶聯(lián)受損。

在2型糖尿病患者中，相對(duì)于高血糖而言，存在著相對(duì)的胰島素缺乏，由于通常測(cè)定的是免疫反應(yīng)胰島素，所以在2型糖尿病的早期階段測(cè)定的胰島素水平正常甚至增高。然而該胰島素水平卻不能達(dá)到良好的血糖控制，提示存在胰島素缺乏。通常在臨床實(shí)踐中測(cè)定的胰島素包括胰島素原和具有生物活性的胰島素，而胰島素原是胰島素的前體，無(wú)生物活性。既往的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果顯示[14]，在2型糖尿病患者中，空腹?fàn)顟B(tài)下胰島素原與生物活性胰島素的比例增加，提示胰島素原轉(zhuǎn)化為生物活性胰島素降低，表明存在胰島β細(xì)胞功能的異常。

在2型糖尿病和糖耐量低減（IGT）患者中，第一時(shí)相胰島素分泌相對(duì)缺陷，而第二時(shí)相胰島素分泌降低，葡萄糖負(fù)荷后或進(jìn)食混合餐后胰島素分泌延遲，隨之出現(xiàn)餐后高血糖，如在IGT患者中，雖然空腹血糖正常，但是餐后血糖增高[15]。在2型糖尿病患者中，葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌受損，但是非葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌正常如精氨酸刺激的胰島素分泌。在正常情況下，胰島素分泌呈現(xiàn)脈沖式分泌，其周期為5～10 min。2型糖尿病患者胰島素脈沖式分泌受損，包括晝間脈沖分泌減少、超日脈沖分泌受損、脈沖分泌的合拍性降低以及快速脈沖分泌降低[16]。O’Rahilly等[17]的研究顯示，在 2 型糖尿病患者的一級(jí)親屬中存在胰島素脈沖式分泌的缺陷。Ritzel等[18]的一項(xiàng)研究證實(shí)，2型糖尿病與IGT患者胰島素脈沖式分泌受損相同。

糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示[19]，胰島β細(xì)胞塊的減少是2型糖尿病胰島素分泌降低的最主要因素。胰島β細(xì)胞的平衡受到通過(guò)干細(xì)胞途徑而新生細(xì)胞與通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑的細(xì)胞死亡來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控，許多因素可調(diào)節(jié)該動(dòng)態(tài)平衡。所以，胰島β細(xì)胞增生降低和/或凋亡增加均可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞塊的減少。2型糖尿病的動(dòng)物模型Zucker糖尿病大鼠的胰島β細(xì)胞不但數(shù)量減少而且其功能降低[19]。

Butler等[12]分析了124例2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，細(xì)胞凋亡的頻率以及新生胰島，其結(jié)果顯示，63%的肥胖糖尿病患者存在著明顯的胰島β細(xì)胞體積減少；而41%的偏瘦糖尿病患者存在顯著的胰島β細(xì)胞體積減少。

因此，在2型糖尿病患者中，不論采取何種治療方式，胰島β細(xì)胞功能均將進(jìn)行性下降。在診斷2型糖尿病時(shí)，不論胰島素抵抗的程度如何，胰島β細(xì)胞功能僅為正常的50%。在2型糖尿病及IGT患者中，胰島β細(xì)胞功能下降而不能代償性分泌更多胰島素來(lái)維持正常血糖水平。根據(jù)目前的研究資料，胰島β細(xì)胞功能受損是2型糖尿病的原發(fā)性缺陷。胰島β細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的降低是由于胰島β細(xì)胞凋亡所致。不論胰島β細(xì)胞數(shù)量的下降與其分泌功能的降低在胰島β細(xì)胞功能降低中的相對(duì)作用如何，可能后者的作用更重要。

2 影響胰島β細(xì)胞功能及其細(xì)胞塊進(jìn)行性減低的因素

2.1 葡萄糖毒性作用

葡萄糖是調(diào)節(jié)胰島素分泌的最主要的生理因子。在人體中將葡萄糖濃度從5.6 mmol·L-1逐漸增加至11.2 mmol·L-1或以上時(shí)，可引起胰島β細(xì)胞的凋亡[20]。胰島β細(xì)胞的糖毒性是胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于超生理劑量的葡萄糖所致的非生理性的不可逆的胰島β細(xì)胞損害，常伴有因胰島素基因表達(dá)減少而引起的胰島素合成和分泌的降低。值得關(guān)注的是，在2型糖尿病的早期，一過(guò)性的餐后高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞具有毒性作用。

葡萄糖對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用具有相對(duì)特異性，而它對(duì)其他的非胰島細(xì)胞和外分泌細(xì)胞不具有特異性，因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞對(duì)葡萄糖的變化非常敏感[21]。如果葡萄糖波動(dòng)持續(xù)時(shí)間短暫且屬于生理范圍內(nèi)的變化如進(jìn)餐后，則它引起胰島素的分泌；如果葡萄糖波動(dòng)較大且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，則它成為一個(gè)凋亡前信號(hào)，引起胰島β細(xì)胞凋亡。胰島素合成增多可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，不但引起胰島素分泌的增多且可增加胰島素原的合成以補(bǔ)充胰島β細(xì)胞中胰島素的儲(chǔ)存。胰島素原合成增高可增加通過(guò)胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白流量。長(zhǎng)期慢性高血糖也可引起胞質(zhì)中Ca2+的持續(xù)增加，而后者是前凋亡因子，可引起細(xì)胞凋亡[22]。因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞中抗氧化酶及其活性較低，所以慢性高血糖可誘導(dǎo)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激。而ROS特別是羥自由基可干擾胰腺和十二指腸同源盒基因（PDX-1）mRNA的表達(dá)，PDX-1是調(diào)節(jié)胰島素基因表達(dá)和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的主要轉(zhuǎn)錄因子，此外它還是胰島β細(xì)胞生存的重要調(diào)節(jié)因子。ROS的產(chǎn)生最終將激活氧化應(yīng)激誘導(dǎo)途徑，從而調(diào)控細(xì)胞生命周期。

2.2 脂毒性作用

2型糖尿病患者常伴血脂紊亂，表現(xiàn)為游離脂肪酸（FFA）增高和脂蛋白的改變。在正常人群中，F(xiàn)FA可通過(guò)增加胰島素分泌來(lái)誘導(dǎo)胰島素抵抗，然而在糖尿病易感患者中，持續(xù)性FFA增高可促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能衰竭，即脂毒性作用[23-24]。

飽和與不飽和脂肪酸對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用存在明顯的差別。飽和脂肪酸，如軟脂酸對(duì)人胰島β細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒性作用，可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，降低胰島β細(xì)胞增生，從而損害胰島β細(xì)胞功能。而多不飽和脂肪酸，如花生四烯酸可拮抗飽和脂肪酸和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞毒性作用，增加胰島β細(xì)胞增生。軟脂酸的毒性作用是通過(guò)神經(jīng)酰胺-線粒體細(xì)胞凋亡途徑，而多不飽和脂肪酸通過(guò)誘導(dǎo)線粒體生成Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2）來(lái)發(fā)揮其拮抗飽和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞毒性作用[25]。

不同的脂蛋白對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用也存在著顯著的差別。純化的人極低和低密度脂蛋白均降低胰島β細(xì)胞內(nèi)胰島素mRNA水平和細(xì)胞凋亡的作用，因而具有致凋亡作用；而高密度脂蛋白具有拮抗極低和低密度脂蛋白的致凋亡作用。高密度脂蛋白的保護(hù)作用是通過(guò)抑制半胱天冬酶-3（Caspase-3）裂解和激活A(yù)kt/蛋白激酶B，而脂蛋白致凋亡作用是通過(guò)c-Jun氨基端激酶（又稱之為應(yīng)激激活的蛋白激酶）[26]。上述結(jié)果提示，脂蛋白紊亂可加速胰島β細(xì)胞凋亡的發(fā)生與發(fā)展。

胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高濃度脂肪酸中，可引起脂毒性，而脂毒性通過(guò)丙二酰輔酶A或長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A損害胰島β細(xì)胞，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能異常[27]。脂肪酸增高可引起丙二酰輔酶A的前體檸檬酸的積聚，后者抑制肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1的活性，阻止其氧化產(chǎn)能的過(guò)程，最終使細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A增高。目前尚不清楚長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A是直接作用于胰島β細(xì)胞，抑或通過(guò)活性分子如二酰甘油或磷脂直接作用于蛋白激酶C亞型來(lái)發(fā)揮其對(duì)胰島β細(xì)胞的損害作用。此外，胰島β細(xì)胞暴露于軟脂酸中可誘導(dǎo)ROS的合成，從而損害胰島β細(xì)胞。

2.3 促炎癥性細(xì)胞因子與瘦素

在2型糖尿病患者中，炎癥性細(xì)胞因子不但影響胰島素敏感組織和血管壁，而且也作用于胰島β細(xì)胞[28]。脂肪細(xì)胞因子具有自分泌或旁分泌的作用，但是有些進(jìn)入血液循環(huán)而具有內(nèi)分泌的作用，例如脂肪細(xì)胞合成與分泌瘦素、TNF-α、IL-6以及IL-1，肥胖患者中這些因子增多，從而引起胰島素抵抗[29]。因?yàn)槭菟氐慕Y(jié)構(gòu)與其他細(xì)胞因子相同且具有受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，所以瘦素可作為一種促炎癥性細(xì)胞因子。在嚙齒類動(dòng)物的胰島β細(xì)胞中，瘦素可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增生，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞免遭FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；相反，當(dāng)人胰島β細(xì)胞與瘦素共同孵育時(shí)，可通過(guò)增加IL-1分泌和減少IL-1受體拮抗劑而引起胰島β細(xì)胞凋亡[30]。TNF-α和IL-6也可調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的生存[31]。

高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞合成與分泌IL-1β，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的凋亡。慢性高血糖也可增加胰島β細(xì)胞內(nèi)的ROS合成。IL-1β和ROS激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄，而后者對(duì)炎癥反應(yīng)過(guò)程具有重要的調(diào)節(jié)作用。

在2型糖尿病患者中，巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌IL-1、IL-6及TNF-α增多，并作用于胰島β細(xì)胞，損害胰島素分泌功能或者激活機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)。除此之外，這些細(xì)胞因子也可刺激肝臟合成C反應(yīng)蛋白（CRP）、觸球蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶激活抑制劑以及血清淀粉蛋白A。

脂肪細(xì)胞功能異?；蚓奘杉?xì)胞在脂肪組織中的浸潤(rùn)，脂肪細(xì)胞分泌促炎癥性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6以及IL-1。肥胖患者中這些細(xì)胞因子合成與分泌增多，從而引起胰島素抵抗。高血糖時(shí)通過(guò)增加IL-1β、Fos以及其他的免疫分子來(lái)誘發(fā)炎癥過(guò)程。此外，機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)均參與2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞炎癥反應(yīng)過(guò)程。

2.4 胰島細(xì)胞淀粉樣蛋白沉積

胰島β細(xì)胞淀粉樣蛋白沉積對(duì)其毒性作用尚存在爭(zhēng)議。胰島β細(xì)胞的淀粉樣蛋白主要是胰淀粉樣多肽，又稱之為胰淀素（Amylin）。90%的2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞存在胰淀素，而10%～13%的正常人群也存在胰淀素。它是胰島β細(xì)胞分泌的自然產(chǎn)物，與胰島素一起分泌[32]。有研究顯示[33]，它對(duì)胰島β細(xì)胞具有毒性作用，從而減少胰島β細(xì)胞塊；也可降低胰島素分泌。許多2型糖尿病患者存在胰島β細(xì)胞淀粉樣蛋白沉積損害，淀粉樣蛋白沉積水平與2型糖尿病病程和嚴(yán)重程度相關(guān)。Butler等[34]的研究結(jié)果顯示，它對(duì)胰島β細(xì)胞具有致凋亡作用。長(zhǎng)期的持續(xù)性的胰島素分泌增加可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而引起蛋白的異常折疊[35]。

3 合理選擇降糖藥物以保護(hù)β細(xì)胞功能

3.1 胰島素

早期強(qiáng)化治療使代謝控制達(dá)標(biāo)，在預(yù)防胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減低和破壞過(guò)程中具有重要的作用。許多研究結(jié)果顯示，在2型糖尿病患者中，使血糖控制在正常范圍可改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。Ryan等[36]的一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，在16例平均空腹血糖為239 mg·dL-1的新診斷的2型糖尿病患者中，四次胰島素強(qiáng)化治療2～3周，在隨訪的第1年時(shí)，7例患者僅需要飲食控制即可獲得良好的血糖水平；而8例僅需口服降糖藥物可使血糖控制達(dá)標(biāo)；1例需要使用胰島素來(lái)控制血糖達(dá)標(biāo)。另一項(xiàng)臨床研究顯示[37]，持續(xù)性皮下注射胰島素（CSII）可改善胰島β細(xì)胞功能，恢復(fù)第1時(shí)相胰島素分泌。因此，在新診斷的2型糖尿病患者中，早期積極應(yīng)用胰島素可改善胰島β細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗，預(yù)防葡萄糖和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。

3.2 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮（TZDs）是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，它調(diào)節(jié)參與脂肪和葡萄糖代謝途徑的基因轉(zhuǎn)錄，主要分布于脂肪組織，也分布于胰島β細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料顯示[38]，在肥胖的 ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠的胰島β細(xì)胞中，TZDs可降低β細(xì)胞的凋亡，維持β細(xì)胞的新生，阻止胰島淀粉樣蛋白的沉積。人胰島的資料表明，吡格列酮通過(guò)阻斷NF-κb激活而保護(hù)IL-6和高糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡和功能受損。胰島淀粉樣多肽（IAPP）可誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，而羅格列酮能具有預(yù)防IAPP誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的作用。

TZDs通過(guò)改善胰島素敏感性的間接作用和通過(guò)激活胰島內(nèi)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的直接作用來(lái)發(fā)揮著對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用。因TZDs具有體重增加和水鈉潴留，因此心功能不全患者慎用。目前的共識(shí)是，對(duì)NYHA（紐約心臟功能分級(jí)）心功能分級(jí)為I和Ⅱ級(jí)的心力衰竭患者，在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下仍可慎用TZDs類藥物；而對(duì)Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者禁用TZDs類藥物。TZDs類藥物可導(dǎo)致老年女性糖尿病患者的骨質(zhì)丟失，而對(duì)男性患者的影響較小，因此在應(yīng)用該類藥物前應(yīng)該評(píng)估患者的骨量狀態(tài)。

TZDs藥物是能夠顯著改善胰島素敏感性的新型口服降糖藥物，該類藥物既能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，又能保護(hù)心血管，起到抗炎等作用，因此該類藥物在臨床上得到大量應(yīng)用。但是該類藥物也存在一定不良反應(yīng)。在選擇TZDs藥物之前，應(yīng)充分了解患者心血管方面的情況，從而對(duì)適合應(yīng)用該類藥物的患者進(jìn)行遴選，可提高該類藥物治療所獲得的益處，避免其不良反應(yīng)。

3.3 胰高糖素樣肽-1類似物

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島激素，主要由位于回腸的L細(xì)胞合成并分泌。GLP-1的生理作用如下[39-40]:在胰腺，它以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌而抑制胰高糖素分泌，增加胰島素的合成，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)，減少胰島β細(xì)胞的凋亡；在胃腸道，它抑制五肽胃泌素和進(jìn)食誘導(dǎo)的胃酸分泌，通過(guò)減慢營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從胃到小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)而減慢胃排空，減慢胃腸蠕動(dòng)，從而降低餐后血糖；在肝臟，GLP-1增加肝細(xì)胞合成糖原，抑制肝臟葡萄糖的生成；在脂肪及肌肉，GLP-1促進(jìn)脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞攝取葡萄糖；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GLP-1增加飽腹感，抑制攝食，從而降低能量的攝入，減輕體重；在心臟，GLP-1具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心肌細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，減少心肌缺血后再灌注損傷，因此它具有心臟保護(hù)和增強(qiáng)心臟功能的作用。

正常人在進(jìn)餐后，刺激腸促胰素分泌，進(jìn)而引起胰島素的分泌，以維持血糖穩(wěn)態(tài)。而在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌水平受損，導(dǎo)致腸促胰素水平降低，從而使餐后胰島素釋放延遲和/或減少，出現(xiàn)高血糖[41]。靜脈滴注GLP-1可增加第1和第2時(shí)相胰島素的分泌，而抑制胰高糖素的分泌。天然GLP-1 分子的半衰期（T1/2）為 1～2 min，它可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解而失去活性，該酶廣泛存在于機(jī)體組織中。GLP-1受體激動(dòng)劑類似物與GLP-1受體結(jié)合后不能被DPP-4酶識(shí)別而降解，從而延長(zhǎng)了GLP-1的作用，已上市的該類藥物有艾塞那肽（Exenatide）和利拉魯肽（Liraglutide）兩種，它們可與磺脲類藥物、雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。GLP-1的不良反應(yīng)主要有胃腸道如惡心、嘔吐、腹瀉，增加急性胰腺炎發(fā)生的可能性。

3.4 DPP-4抑制劑

天然GLP-1分子的半衰期較短，不能作為藥物應(yīng)用于臨床治療2型糖尿病，因它可被DPP-4迅速降解而失去活性，該酶廣泛存在于機(jī)體組織中。直接抑制DPP-4的藥物，可減少GLP-1與其受體結(jié)合后的降解而延長(zhǎng)其作用時(shí)間，該類藥物稱之為DPP-4抑制劑，已上市的該類藥物有西格列?。⊿itagliptin）、 沙格列?。⊿axagliptin）和維格列?。╒itagliptin）三種。DPP-4抑制劑不增加體重。DPP-4抑制劑可與磺脲類、雙胍類及噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

DPP-4抑制劑有良好的耐受性，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。主要包括增加上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻竇炎、泌尿道感染及罕見的過(guò)敏反應(yīng)等，但均程度輕微。DPP-4抑制劑為一種多效酶，它不僅能穩(wěn)定GLP-1，而且能延長(zhǎng)神經(jīng)肽Y和P物質(zhì)等激素的作用，因而具有引起如神經(jīng)源性炎癥、升高血壓、免疫反應(yīng)等潛在不良反應(yīng)的可能性。在抑制DPP-4的同時(shí)，也可抑制其他絲氨酸蛋白酶類，如成纖維細(xì)胞活化蛋白、DPP-VIII酶、DPP-IX酶等，其中DPPVIII酶和DPP-IX酶被抑制后會(huì)出現(xiàn)如血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等毒性反應(yīng),而高選擇性的DPP-4抑制劑不會(huì)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。藥理學(xué)資料顯示，DPP-4抑制劑具有增加腫瘤、肌肉及神經(jīng)障礙發(fā)生率的潛在可能性，這需要較長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察研究。此外，DPP-4抑制劑可增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

4 總 結(jié)

在2型糖尿病患者中，胰島β細(xì)胞功能與細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量均呈現(xiàn)進(jìn)行性減低。在診斷2型糖尿病時(shí)，胰島β細(xì)胞功能大約僅有50%；而胰島β細(xì)胞數(shù)量大約僅有正常的60%。β細(xì)胞數(shù)量的減少與其細(xì)胞凋亡加速有關(guān)。影響胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減低的因素包括葡萄糖毒性作用、脂毒性作用、促炎癥細(xì)胞因子與瘦素以及胰淀粉樣蛋白沉積。應(yīng)用胰島素、噻唑烷二酮、胰高糖素樣肽-1類似物及DPP-4酶抑制劑，特別是后兩種藥物可以減慢β細(xì)胞功能衰竭的速度和程度。

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