腸道菌群與肥胖、胰島素抵抗的關(guān)系

中山大學(xué)附屬二院內(nèi)分泌科 李焱 梁綺君

肥胖以及2型糖尿病已成為當(dāng)今世界重要的社會和健康問題。肥胖和2型糖尿病的發(fā)生與多種遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，其中人體腸道菌群與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

腸道菌群(gut microbiota)為定植在人體消化道內(nèi)的微生物，數(shù)量眾多，種類復(fù)雜。正常成人的腸道菌群總重量約1～2kg，數(shù)量至少達(dá)1014個(gè)，是人體細(xì)胞的10倍，包含的基因數(shù)量是人類基因數(shù)量的150倍。主要位于大腸。根據(jù)細(xì)菌16S rRNA序列分類，含有細(xì)菌500～1000種，主要包括9個(gè)門，即厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、梭桿菌門(Fusobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)、藍(lán)藻菌門(Cyanobacteria)、螺旋體門(Spirochaeates)、VadinBE97菌門和另外一種古菌——史氏甲烷短桿菌(Methanobrevibacter smithii)。其中大部分屬于擬桿菌門(G-菌)或厚壁菌門(G+菌)(共約占90%)。

腸道菌群與能量代謝

與正常小鼠相比，完全清除腸道菌群后的小鼠攝食量增多，但體內(nèi)脂含量卻明顯減少；植入正常小鼠腸道菌群后，攝食量減少，體脂含量卻明顯增加。由于無菌小鼠的耗氧率明顯減少，提示體脂的減少并不是由于能量的消耗增加所致，而是因?yàn)槟芰繑z入減少。腸道菌群可通過多種機(jī)制參與宿主的能量代謝：①大腸中的腸道菌群能將不被小腸消化的碳水化合物(如膳食纖維、抗性淀粉等)發(fā)酵，使其降解成短鏈脂肪酸，為宿主提供能量。人類從膳食中獲取的能量有10%可歸因于腸道菌群的這種作用。②腸道菌群的產(chǎn)物(如甲烷、短鏈脂肪酸)能減慢腸道的蠕動，延長腸道的通過時(shí)間，使腸道營養(yǎng)更充分地吸收。③腸道菌群通過上調(diào)肝臟碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate responsive element binding protein，ChREBP)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1)mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪合成的關(guān)鍵酶乙酰COA羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)，促進(jìn)肝臟甘油三酯的合成。④腸道菌群下調(diào)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(fasting-induced adipose factor，F(xiàn)IAF)的表達(dá)。FIAF是脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)的抑制因子，LPL能催化脂肪酸從脂蛋白上釋放進(jìn)入脂肪組織中進(jìn)行甘油三酯的合成。因此，腸道菌群作為重要的環(huán)境因素參與宿主脂肪存儲的調(diào)控，腸道細(xì)菌的失調(diào)可能是促進(jìn)肥胖發(fā)生的一個(gè)重要因素。

腸道菌群與肥胖的發(fā)生

與正常小鼠相比，肥胖小鼠腸道中擬桿菌門細(xì)菌的含量下降，而厚壁菌門細(xì)菌的比例相對升高。與正常人相比，肥胖者糞便中擬桿菌門細(xì)菌的比例明顯減少，厚壁菌門細(xì)菌比例增高。經(jīng)過52周節(jié)食減肥后，隨著體重的減輕，腸道群菌結(jié)構(gòu)趨向接近于非肥胖者的腸道菌群結(jié)構(gòu)，即擬桿菌門細(xì)菌的比例較前升高，厚壁菌門細(xì)菌比例較前下降，而且體重的減輕與腸道擬桿菌門細(xì)菌比例的變化呈正相關(guān)。但并非所有研究均得到相同的結(jié)論。

此外，動物及人體實(shí)驗(yàn)均顯示肥胖者腸道菌群表達(dá)更多有利于攝取能量的基因，如感受和降解膳食纖維的基因、轉(zhuǎn)運(yùn)單糖和多糖的基因、單糖和多糖細(xì)胞內(nèi)代謝的相關(guān)基因等。例如肥胖小鼠發(fā)酵膳食纖維的能力更強(qiáng)，腸道中能產(chǎn)生更多的單鏈脂肪酸。

向無菌小鼠分別植入肥胖小鼠和非肥胖小鼠的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)植入肥胖小鼠腸道菌群的小鼠體脂含量較植入非肥胖小鼠腸道菌群的小鼠明顯升高。提示腸道菌群的變化可能參與了肥胖的發(fā)生。與正常體重兒童相比，超重/肥胖兒童在嬰兒期就存在著腸道菌群結(jié)構(gòu)的差異，說明腸道菌群的不同出現(xiàn)在體重變化之前。

腸道菌群在機(jī)體出生時(shí)便開始形成，隨后幾天中逐步完善。最先定植的細(xì)菌能夠調(diào)節(jié)宿主腸道上皮細(xì)胞基因的表達(dá)，創(chuàng)造一個(gè)有利于它們定植的環(huán)境，同時(shí)抑制隨后進(jìn)入這一環(huán)境的細(xì)菌生長。因此，最初定植的菌群與宿主成年后的穩(wěn)定菌群模式密切相關(guān)。嬰兒的腸道菌群受母體的胃腸道、陰道、皮膚的菌群影響。母乳中含有豐富的雙歧桿菌，母乳喂養(yǎng)的嬰兒日后發(fā)生超重和肥胖的機(jī)率減少13%～22%，母乳喂養(yǎng)的時(shí)間與超重的發(fā)生率成負(fù)相關(guān)。此外，飲食結(jié)構(gòu)是影響腸道菌群的重要因素，長期高脂飲食可減少腸道中的雙歧桿菌以及一些擬桿菌門細(xì)菌。

綜上所述，腸道菌群參與了宿主的能量代謝；肥胖者與非肥胖者的腸道菌群存在差異；腸道菌群可能參與了肥胖的發(fā)生。但不同的腸道菌群是如何參與肥胖的發(fā)生，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

腸道菌群與胰島素抵抗

慢性炎癥是胰島素抵抗的一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制，炎癥過程產(chǎn)生的炎癥因子影響胰島素的信號通路，引起胰島素抵抗。長期高脂飲食導(dǎo)致能量過剩引起肥胖，脂肪組織分泌多種炎癥因子引起低度炎癥；高脂飲食引起游離脂肪酸水平升高，增加炎癥因子的表達(dá)增多；近年的研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食可能與腸道菌群相互作用導(dǎo)致炎癥，進(jìn)而引起胰島素抵抗。

1.腸道菌群變化增加腸道LPS吸收，誘導(dǎo)慢性炎癥

脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是存在于革蘭陰性細(xì)菌(G-菌)外膜的一種內(nèi)毒素，細(xì)菌破解后被釋放，是G-菌感染時(shí)激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，啟動炎癥反應(yīng)的主要成分。LPS進(jìn)入血循環(huán)后，LPS結(jié)合蛋白(LBP)促進(jìn)LPS解聚成單體，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到單核巨噬細(xì)胞膜上，促使LPS與CD14結(jié)合。CD14再協(xié)助將LPS轉(zhuǎn)運(yùn)至其識別受體——Toll樣受體4(TLR4)/髓樣分化蛋白-2(MD-2)復(fù)合物(TLR4/MD-2)，隨即激活TLR4。通過Toll/IL-1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域招募含TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白(TIRAP)，激活髓樣分化分子88(MyD88)依賴途徑，以及招募TRIF(含TIR區(qū)域誘導(dǎo)的干擾素活化子)-相關(guān)接頭分子(TRAM)，激活MyD88非依賴途徑。最終引起一系列的炎癥過程：①激活I(lǐng)κB激酶(IκB kinases，IKKs)，使IκB磷酸化而被降解，NF-κB得以活化；②激活三條MAPK途徑——ERK、JNK/SAPK、p38MAPK，在下游可激活另一轉(zhuǎn)錄因子——激活蛋白-1(AP-1)；③磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)使其活化。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1和IRF3被激活后，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，啟動了1型干擾素(IFN-α和IFN-β)、促炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等的表達(dá)，引起機(jī)體局部或全身的一系列非特異性炎癥反應(yīng)。

除單核巨噬細(xì)胞外，肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞也表達(dá)LPS的受體。LPS可通過激活這些細(xì)胞中的IKK，誘導(dǎo)IκB磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)NF-κB活化，上調(diào)TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，抑制IR、IRS的酪氨酸磷酸化，干擾胰島素信號傳導(dǎo)，引起胰島素抵抗。

2.高脂飲食改變腸道菌群，增加LPS吸收

人體腸道中含有大量的G-菌，共可產(chǎn)生超過1g的LPS，是非感染狀態(tài)下血中LPS的主要來源，對于維持機(jī)體的非特異性免疫功能具有重要作用。

健康人在一次進(jìn)食富含飽和脂肪酸的食物30min后，其血漿LPS水平即開始升高。長期高脂飲食后血中的LPS水平明顯升高。這種由高脂飲食引起升高的內(nèi)毒素水平遠(yuǎn)低于感染性休克時(shí)的內(nèi)毒素水平(約為十到五十分之一)，所以也被稱為代謝性內(nèi)毒素血癥(metabolic endotoxemia)。但這種長期低水平的LPS足以增加肝臟、骨髂肌、內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪炎癥因子的表達(dá)，以及引起胰島素抵抗。

高脂飲食引起LPS水平升高的機(jī)制，尚不完全明確。高脂飲食可能通過以下機(jī)制起作用：①高脂飲食改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)，使G+/G-菌的比例降低，G-菌比例相對升高；②高脂飲食后腸內(nèi)的雙歧桿菌明顯減少，而雙歧桿菌有降低腸內(nèi)內(nèi)毒素水平和保護(hù)腸道黏膜屏障的作用；③高脂飲食能抑制腸道上皮緊密連接蛋白的表達(dá)，增加了腸道的通透性，促進(jìn)LPS的吸收；④高脂飲食使腸上皮細(xì)胞合成的乳糜顆粒增多，促進(jìn)LPS的吸收和運(yùn)轉(zhuǎn)到靶組織。

因此，高脂飲食可能通過腸道菌群引起代謝性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而引起低度炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。

腸道細(xì)菌未來可能成為肥胖和胰島素抵抗的治療靶點(diǎn)

益生菌(probiotics)是指改善宿主微生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達(dá)到提高宿主健康水平和健康狀態(tài)的活菌制劑及其代謝產(chǎn)物，如乳酸菌、雙歧桿菌等。益生元(prebiotics)是指能夠選擇性地刺激腸內(nèi)一種或幾種有益菌生長繁殖，而且不被宿主消化的物質(zhì)，如雙歧因子、一些寡聚糖等。動物實(shí)驗(yàn)已顯示某些益生菌、益生元能降低體內(nèi)LPS水平、降低炎癥水平、改善葡萄糖耐量。小樣本量的人體研究也提示服用益生元、益生菌可降低炎癥水平。糾正異常的腸道細(xì)菌未來可能成為預(yù)防或治療肥胖和胰島素抵抗的靶點(diǎn)。

小 結(jié)

腸道菌群參與能量物質(zhì)和非特異性免疫功能的調(diào)節(jié)，長期高脂飲食是改變腸道菌群的重要因素；腸道菌群失調(diào)增加LPS吸收，參與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生；糾正異常的腸道菌群可能成為預(yù)防和治療肥胖和胰島素抵抗的方法。