體外循環(huán)期間年齡因素對舒芬太尼藥代動力學的影響

楊 莉 徐凱智 趙 昕 邢彥杰 靳彥濤 李宇虹

(河北醫(yī)科大學唐山工人醫(yī)院麻醉科 河北唐山 063000)

舒芬太尼為特異性μ受體高選擇性激動劑，其化學和藥理作用于1976年首次報道［1，2］，20世紀八十年代初在歐美開始了對舒芬太尼麻醉的臨床研究［3］，2003年引進我國［4］。由于舒芬太尼具有起效迅速、鎮(zhèn)痛作用強、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定和心肌保護作用等特點在臨床得到廣泛應用［5～9］。本研究旨在探討體外循環(huán)中不同年齡因素對舒芬太尼藥代動力學的影響，為心血管手術的麻醉提供參考。

1 材料與方法

1.1 試驗儀器 液相色譜-質譜儀為美國應用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)的Agilent API 3000串聯(lián)質譜系統(tǒng)，液相為1100色譜系統(tǒng)，含二元梯度泵和自動進樣器，工作站為Analyst 1.4。

1.2 試驗藥品 枸櫞酸舒芬太尼對照品由中國藥品生物制品檢定所提供，批號:060739，250 μg/5mL;枸櫞酸舒芬太尼注射液和枸櫞酸芬太尼注射液由宜昌人福藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，規(guī)格分別為:50 μg/1mL和100 μg/2 mL;批號分別為:091205和060614。

1.3 患者一般情況與分組 本研究經(jīng)唐山市工人醫(yī)院倫理委員會批準，受試患者均簽署知情同意書。隨機選擇NYHAⅡ～Ⅲ級的體外循環(huán)患者16例，男12例、女4例，年齡32～70歲，體質量52～70kg，并隨機將45歲以下者定為青年組(Ⅰ組，n=8)，45歲以上者為老年組(Ⅱ組，n=8)，所有患者均沒有心衰和糖尿病病史，肝腎肺功能均在正常范圍，兩組術中與術后治療相同，患者一般情況見表1。

1.4 麻醉與監(jiān)測方法 患者術前30min肌注嗎啡0.15mg/kg和東莨菪堿6μg/kg。入室后行橈動脈置管和建立前臂靜脈通路，乳酸鈉林格液10mL/(kg·h)。麻醉誘導時靜注咪達唑侖0.06～0.1mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，維庫溴銨0.15～0.2mg/kg氣管內插管后機械通氣，維持PaCO2在35～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉維持用丙泊酚50～100μg/(kg·min)。微量泵持續(xù)輸注，間斷吸入異氟烷和注射維庫溴銨維持麻醉平穩(wěn)。麻醉手術期間監(jiān)測 MAP、CVP、HR、ECG、SpO2，PETCO2、BIS、血氣和電解質、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.5 體外循環(huán)方法 兩組患者體外循環(huán)(CPB)均應用Medtronic Affinity?NT膜肺，預充液按30～40mL/kg，其中羥乙基淀粉(130/0.4)6～8mL/kg，動脈灌注流量1.8～2.4L/(min.m2)，CPB中紅細胞比容控制在20% ～25%;鼻咽溫度26～30℃，直腸溫度30～32℃。

1.6 舒芬太尼測定方法

1.6.1 給藥方法與血液標本的采集。全身麻醉后將舒芬太尼5μg/kg后0.9%氯化鈉注射液稀釋至10mL，在5s內靜注，秒表計時。麻醉手術期間不再補充舒芬太尼，并在體外循環(huán)前、轉機后1、3、5、10、15和30min從橈動脈采血3mL置于肝素化試管中，離心10min后精密吸取血漿1mL置入真空密封試管中，-40℃低溫保存直至分析。

1.6.2 測定條件。①色譜條件:Agilent XDB Eclipse C18色譜柱 (150 ×4.6mm，5μm)，流動相為乙酸銨(10mmol/L，pH3.0)/乙腈=15/85;流速為1mL/min;進樣量為30μL。②質譜條件:API 3000采用APCI離子源，正離子模式，離子源溫度500℃，放電電流3μA。離子采集方式用多反應監(jiān)測模式(MRM)。離子對為舒芬太尼m/z 387.2/238.1，芬太尼(內標)m/z 337.2/188.5。

1.6.3 舒芬太尼測定方法。舒芬太尼血藥濃度測定采用液相色譜 -質譜聯(lián)用法［10～12］。將1mL標本血漿溶化后取血漿200μL，置入離心管中加入內標液混勻后，再加入乙腈400 μL，混合物被旋渦混合1min，放置5min，離心10min(15000r/min)，取上清液200μL置于樣品瓶進樣量50μL。方法回收率(101.60±2.20)%，日間與日內精密度分別為2.17%和2.05%。室溫穩(wěn)定性及凍融穩(wěn)定性良好。精確度為32.5%(0～114.2)，擺動度為29.9%(0.01～124.2)，檢測下限為0.1ng/mL。

1.7 藥動學參數(shù)及統(tǒng)計學分析

1.7.1 藥動學參數(shù)。根據(jù)不同時點的血漿舒芬太尼濃度，用3P97藥理學程序計算藥代動力學參數(shù)和判別房室模型。計算出體外循環(huán)期間消除速率常數(shù)和藥代動力學參數(shù)ke、t1/2、Vc、CL和AUC等。

1.7.2 統(tǒng)計學處理。采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差(s)表示，組間比較采用組團t檢驗，房室模型采用F檢驗，計數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況 見表1，兩組間性別、體質量、手術時間差異無顯著性(P＞0.05)，年齡差異有顯著性(P＜0.01)

表1 兩組患者的一般情況(s)

表1 兩組患者的一般情況(s)

注:與Ⅰ組比較，*P ＜0.01

組別 性別(男/女)年齡(yr)體質量(kg)手術時間(min)4/4 32±4 68±5 235.2±10.3Ⅱ組 5/3 68±3*Ⅰ組67±6 236.6±11.6

2.2 藥代動力學 舒芬太尼在體外循環(huán)中的血藥濃度與時間衰減曲線符合一室模型，兩組間的ke、t1/2、Vc、CL和AUC差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。藥代動力學參數(shù)見表2。

表2 兩組患者體外循環(huán)期間藥代動力學參數(shù)(s)

表2 兩組患者體外循環(huán)期間藥代動力學參數(shù)(s)

注:與Ⅰ組比較，*P ＞0.05

組別 Co ke t1/2Vc CL AUCⅠ組 0.307±0.077 0.004±0.001 169.8±35.6 16.960±4.116 0.07±0.01 68.39±8.91 3.718 0.07±0.01 73.46±14.34Ⅱ組 0.279±0.056 0.004±0.001 172.1±20.3 18.461±

3 討論

舒芬太尼是一種高選擇性μ受體激動藥，起效迅速，較易透過細胞膜和血腦屏障對中樞神經(jīng)產(chǎn)生作用［11］。本研究表明，不論是在青年人還是在老年人，體外循環(huán)期間舒芬太尼的藥代動力學沒有顯著性差異(P＞0.05)，其代謝的特點也趨于一致，原因可能與低溫體外循環(huán)和血液稀釋以及非搏動性血流灌注有關。由于動脈血流量全部靠人工控制與心臟功能無關，加上低溫的原因，可降低患者體外循環(huán)期間舒芬太尼的代謝，減少了個體差異帶來的影響。

體外循環(huán)時血液稀釋和血流動力學的劇烈變化，導致血漿白蛋白的降低，游離型舒芬太尼濃度升高。所以，游離型舒芬太尼順濃度差以擴散的形式透過多種生物膜與生理屏障，進入靶器官發(fā)揮作用，體外循環(huán)期間舒芬太尼藥代動力學特征由常規(guī)的三室模型［13，14］變?yōu)橐皇夷Ｐ颓宄?，盡管年齡不同但其藥代動力學特征一致，對臨床麻醉與體外循環(huán)的管理有重要意義。

［1］金昔陸，池志強.μ阿片受體激動劑舒芬太尼的藥理作用和應用［J］.中國現(xiàn)代應用藥學雜志，1999，16(1):1

［2］Niemegeers CJ，Schellekens KH，Van Bever WF，et al.Sufentanil，a very potent and extremely safe intravenous morphine-like compound in mice，rats and dogs［J］.Arzneimittel forschung，1976，26(8):1551

［3］裴 皓，羅愛林.舒芬太尼藥理作用與臨床應用［J］.醫(yī)藥導報，2009，28(11):1482

［4］林 鷹.麻醉性鎮(zhèn)痛藥與現(xiàn)代臨床麻醉［J］.中國處方藥，2005，40(7):14

［5］Ahonen J，Olkkola KT，Hynynen M，et al.Comparison of alfentanil，fentanyl and sufentanil for total intravenous anaesthesia with propofol in patients undergoing coronary artery bypass surgery［J］.Br J Anaesth，2000，85(4):533

［6］Thomson IR，Harding G，Hudson RJ.A comparison of fentanyl and sufentanil in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2000，14(6):652

［7］許艷榮，徐凱智，靳彥濤，等.舒芬太尼和芬太尼誘導對老年冠脈搭橋術患者血流動力學的影響［J］.中國老年學雜志，2011，31(12):2172

［8］馮 強，徐凱智，趙 昕，等.舒芬太尼與芬太尼麻醉對老年腹腔鏡膽囊切除術患者血流動力學的影響［J］.中國老年學雜志，，2010，30(23):3453

［9］李 進，袁世熒，豐新民.舒芬太尼延遲預處理對兔心肌缺血再灌注損傷的影響［J］.中華麻醉學雜志，2009，29:692

［10］劉 維，段京莉，張現(xiàn)化，等.液相色譜一質譜聯(lián)用測定全身麻醉患者血漿中舒芬太尼濃度［J］.中國臨床藥理學雜志，2008，24:245

［11］徐凱智，李宇虹，楊 莉，等.舒芬太尼在脫泵冠脈搭橋患者與先天性心臟病手術患者的藥代動力學比較［J］.中國臨床藥理學雜志，2010，26(11):826

［12］徐凱智，岳靜玲，李宇虹，等.舒芬太尼在腹部手術與脫泵冠狀動脈旁路移植術患者的藥代動力學［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2011，31(9):756

［13］徐凱智，楊 莉，李宇虹，等.舒芬太尼在心臟瓣膜置換術患者的藥代動力學［J］.中國臨床藥理學雜志，2010，26(10):761

［14］徐凱智，靳彥濤，李宇虹，等.國產(chǎn)舒芬太尼在心內直視手術患者的藥代動力學研究［J］.中國循環(huán)雜志，2010，25(5):375