傾向得分區(qū)間匹配法用于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的探索與研究*

張 亮 李嬋娟△ 夏結(jié)來(lái)△ 王永吉 王 陵 蔣志偉

在臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)病因研究以及大部分觀察性試驗(yàn)研究和設(shè)計(jì)中，傾向得分方法已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用到這些非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中來(lái)降低由于混雜因素導(dǎo)致的選擇性偏倚，從而保證組間基線數(shù)據(jù)的均衡可比〔1－3〕。傾向得分是在給定可觀察的基線協(xié)變量條件下，研究對(duì)象分配到處理組或者對(duì)照組的條件概率，如果處理分配是強(qiáng)可忽略(strongly ignorable)的，那么根據(jù)傾向得分可獲得平均處理效應(yīng)的非偏估計(jì)〔4〕。傾向得分方法包括:匹配(matching)、分層(stratification)、回歸校正(regression adjustment)、加權(quán)(weighting)等。其中匹配法在觀察性數(shù)據(jù)研究中應(yīng)用最為廣泛。本文通過(guò)Monte Carlo模擬產(chǎn)生數(shù)據(jù)集，利用傾向得分的95%置信區(qū)間進(jìn)行匹配，并與logistic回歸分析和傾向得分卡鉗匹配比較，探索研究?jī)A向得分區(qū)間匹配法在均衡組間協(xié)變量降低選擇性偏倚從而正確估計(jì)處理效應(yīng)的能力。

傾向得分介紹

1.定義

早在1976年，Miettinen就提出用多元混雜因子把多個(gè)協(xié)變量綜合成為一個(gè)單一變量〔5〕。1983年，Rosenbaum和Rubin提出了在隊(duì)列研究中，基線期估計(jì)傾向得分(propensity scores，PS)控制選擇性偏倚〔4〕。在流行病學(xué)研究中，估計(jì)藥物處理效應(yīng)和試驗(yàn)處理的結(jié)果時(shí)用這種方法控制因混雜因素導(dǎo)致的選擇性偏倚越來(lái)越流行。根據(jù)研究對(duì)象的所有觀察特征，通常采用一個(gè)多變量logistic回歸模型來(lái)估計(jì)傾向得分。傾向得分的范圍在0到1之間，它表示研究個(gè)體分配到處理組或?qū)φ战M的概率。具有相同傾向得分的研究對(duì)象有著相同的機(jī)會(huì)接受處理，任何具有相同傾向得分的兩個(gè)研究對(duì)象，對(duì)于具體的協(xié)變量可能值不相同，但是對(duì)于進(jìn)入模型的全部協(xié)變量將在組間趨于均衡〔6〕。假定在所有協(xié)變量都被觀察到的情況下，采用PS法，就好像進(jìn)行了隨機(jī)分配一樣，所以有的研究者稱之為“事后隨機(jī)化”。

傾向得分的定義:在觀察到的協(xié)變量(xi)條件下，研究對(duì)象i(i=1，…，N)被分配到特定處理組(Zi=1)而非對(duì)照組(Zi=0)的條件概率，可以表達(dá)為:

假定在給定的一組特征變量Xi下，分組變量是獨(dú)立的，則:

傾向得分是組間均衡性的一個(gè)函數(shù)，反應(yīng)觀察到的所有協(xié)變量體現(xiàn)個(gè)體特征的作用，從而可以有效控制混雜因素使得組間各個(gè)協(xié)變量均衡一致。

2.估計(jì)方法

傾向得分估計(jì)的方法有很多種，目的是把影響處理因素的眾多協(xié)變量用一個(gè)單值的傾向得分來(lái)表示，然后再進(jìn)行分析。傾向得分的估計(jì)方法有:①?gòu)V義線性模型(包括logistic回歸模型、Probit模型、廣義加法模型等);②判別分析;③Cox風(fēng)險(xiǎn)模型;④分類樹(shù)技術(shù);⑤神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù);⑥貝葉斯估計(jì)等。其中l(wèi)ogistic回歸模型是最常用也是最簡(jiǎn)便易行的方法。

logistic回歸屬于概率型非線性回歸，其模型的參數(shù)具有鮮明的實(shí)際意義，現(xiàn)已成為處理二分類反應(yīng)數(shù)據(jù)的常用方法〔7〕。

3.PS匹配法

傾向得分匹配是在所有進(jìn)入對(duì)照組的個(gè)體中選擇與進(jìn)入處理組個(gè)體傾向得分相同或相近的個(gè)體與之配對(duì)，從而達(dá)到均衡組間協(xié)變量的目的。在所有協(xié)變量都可以被觀察到的情況下，通過(guò)傾向得分匹配可以得到處理效應(yīng)的無(wú)偏估計(jì)〔8〕。

卡鉗匹配(caliper matching)的定義是處理組與對(duì)照組個(gè)體傾向得分差值在事先設(shè)定的某個(gè)范圍內(nèi)才能進(jìn)行匹配。卡鉗的設(shè)定是非常重要的，Austin多次通過(guò)Monte Carlo模擬比較了研究者實(shí)際應(yīng)用中經(jīng)常選用的卡鉗值，研究結(jié)果證明最合適的卡鉗值是傾向得分經(jīng)logit變換后標(biāo)準(zhǔn)差的20%或者將其絕對(duì)值設(shè)為0.02、0.03〔9〕。

區(qū)間匹配(interval matching)利用的是每個(gè)個(gè)體的傾向得分95%置信區(qū)間進(jìn)行匹配，方法是從處理組第一個(gè)個(gè)體開(kāi)始，在對(duì)照組中找到置信區(qū)間與之重合最多并且重合需大于處理組個(gè)體置信區(qū)間的特定百分比，滿足這個(gè)條件的個(gè)體作為匹配對(duì)象，然后對(duì)照組中匹配了的個(gè)體不參與處理組其他個(gè)體的匹配即進(jìn)行無(wú)放回匹配(圖1)。

圖1 傾向得分匹配法與傾向得分區(qū)間匹配法

4.PS評(píng)價(jià)指標(biāo)

本文用檢驗(yàn)效能、I類錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)化差異以及匹配比例四個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)比較傾向得分區(qū)間匹配法和logistic回歸分析以及傾向得分卡鉗匹配，其中標(biāo)準(zhǔn)化差異能夠很好地反映組間協(xié)變量的均衡情況。

標(biāo)準(zhǔn)化差異在近年的傾向得分研究中應(yīng)用較多〔10〕，其概念由Flury和Reidwyl在1986年首次提出〔11〕。

對(duì)于二分類變量，標(biāo)準(zhǔn)化差異定義為:

其中，pT和pC分別表示處理組和非處理組中待檢驗(yàn)變量的陽(yáng)性率。

對(duì)于連續(xù)性變量，標(biāo)準(zhǔn)化差異定義為:

計(jì)算機(jī)模擬

采用Monte Carlo模擬比較傾向得分區(qū)間匹配法、傾向得分卡鉗匹配法和logistic回歸分析三種方法，數(shù)據(jù)模擬和統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)軟件SAS 9.1實(shí)現(xiàn)。本研究經(jīng)過(guò)兩次建模，多次模擬來(lái)評(píng)價(jià)傾向得分區(qū)間匹配法均衡組間協(xié)變量的能力。

1.模擬方法

根據(jù)協(xié)變量與處理因素和結(jié)局變量的關(guān)系，協(xié)變量可分為:①只和處理因素有關(guān);②只和結(jié)局變量有關(guān);③與處理因素和結(jié)局變量都有關(guān);④與處理因素和結(jié)局變量都無(wú)關(guān)。根據(jù)這四類變量和相關(guān)程度強(qiáng)弱，本文模擬的協(xié)變量包括表1所列9個(gè)協(xié)變量。

表1 模擬協(xié)變量的分類

Monte Carlo模擬的目標(biāo)就是檢驗(yàn)傾向得分區(qū)間匹配法在處理組間均衡這9個(gè)協(xié)變量的能力〔13〕。根據(jù)Bernoulli分布產(chǎn)生9個(gè)獨(dú)立的隨機(jī)二分類協(xié)變量，利用 SAS 9.1的函數(shù) rand('bernoulli'，P)，P=0.5產(chǎn)生數(shù)據(jù)集。然后對(duì)每個(gè)研究對(duì)象采用Bernoulli分布根據(jù)下列回歸模型生成一個(gè)分組變量Ti:

其中，β0，treat為常數(shù)項(xiàng)，調(diào)節(jié) β0，treat可以控制處理組與對(duì)照組間樣本比例，β1～β6為回歸系數(shù)，exp(βi)為與處理因素有關(guān)的各協(xié)變量OR值。

再對(duì)每一個(gè)研究對(duì)象，在分組變量Ti的條件下，根據(jù)下列回歸模型及Bernoulli分布產(chǎn)生一個(gè)結(jié)果變量Yi:

其中，α0，outcome為常數(shù)項(xiàng)，調(diào)節(jié) α0，outcome可以控制對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)生率，βtreat、α1～α6為回歸系數(shù)，exp(βtreat)為處理因素的OR值，exp(αi)為與結(jié)果有關(guān)的各協(xié)變量OR值。

2.模擬設(shè)置

(1)弱相關(guān)模型:

對(duì)于上面兩個(gè)logistic回歸中協(xié)變量的回歸系數(shù)，設(shè)定弱相關(guān)模型參數(shù)為:中等相關(guān)的回歸系數(shù)為log(1.25)，強(qiáng)相關(guān)的回歸系數(shù)為 log(1.5)。設(shè)定 β0，treat=－1.366，這樣就能保證大約40%的研究對(duì)象進(jìn)入到處理組。設(shè)定α0，outcome=－2.688，保證對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)生率約為15%。βtreat的設(shè)定:log(1.1)、log(1.5)、log(2)、log(2.5)和 log(3)。通過(guò)改變 β0，treat、α0，outcome和βtreat這三個(gè)參數(shù)，可以調(diào)整處理組與對(duì)照組的比例，對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)生率，和處理因素與結(jié)果效應(yīng)的關(guān)系。模擬產(chǎn)生1000個(gè)樣本量為500的數(shù)據(jù)集進(jìn)行傾向得分區(qū)間匹配研究分析并與卡鉗值為傾向得分經(jīng)logit變換后標(biāo)準(zhǔn)差的20%的卡鉗匹配以及傳統(tǒng)的logistic回歸分析進(jìn)行比較〔14〕。

(2)強(qiáng)相關(guān)模型:

調(diào)整模型參數(shù)，對(duì)于上面兩個(gè)logistic回歸中協(xié)變量的回歸系數(shù)，設(shè)定強(qiáng)相關(guān)模型參數(shù)為:中等相關(guān)的回歸系數(shù)為log(1.5)，強(qiáng)相關(guān)的回歸系數(shù)為log(1.75)。設(shè)定β0，treat=－1.889，這樣就能保證大約40%的研究對(duì)象進(jìn)入到處理組。設(shè)定α0，outcome=－3.687，保證對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)生率約為10%。模擬產(chǎn)生1000個(gè)樣本量為500的數(shù)據(jù)集進(jìn)行傾向得分區(qū)間匹配研究分析并與卡鉗值為傾向得分經(jīng)logit變換后標(biāo)準(zhǔn)差的20%的卡鉗匹配以及傳統(tǒng)的logistic回歸分析進(jìn)行比較。

3.模擬結(jié)果

(1)最優(yōu)卡鉗區(qū)間的選擇

我們分別設(shè)定卡鉗區(qū)間為處理組個(gè)體傾向得分置信區(qū)間長(zhǎng)度的90%、85%、80%、70%進(jìn)行模擬匹配，通過(guò)檢驗(yàn)效能、I類錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)化差異、匹配比例四個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)，然后得出最優(yōu)卡鉗區(qū)間值。

表2 兩種模型下不同卡鉗區(qū)間匹配評(píng)價(jià)

通過(guò)模擬不同卡鉗區(qū)間進(jìn)行匹配，我們可以從表1中看出，當(dāng)卡鉗區(qū)間選擇處理組置信區(qū)間的80%時(shí)，檢驗(yàn)效能、I類錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)化差異和匹配比例都是令人滿意的。根據(jù)卡鉗區(qū)間為80%，進(jìn)一步模擬比較區(qū)間匹配法、logistic回歸法和卡鉗匹配法的檢驗(yàn)效能、I類錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)化差異和匹配比例。

(2)檢驗(yàn)效能

區(qū)間匹配、logistic回歸及卡鉗匹配三種方法在強(qiáng)弱相關(guān)兩種模型下的檢驗(yàn)效能比較結(jié)果見(jiàn)表3。

當(dāng)處理因素OR值不斷增大時(shí)，三種方法在兩種模型下的檢驗(yàn)效能都是逐漸增大的。不管是強(qiáng)相關(guān)模型還是弱相關(guān)模型，logistic回歸法的檢驗(yàn)效能均高于區(qū)間匹配法，區(qū)間匹配法均高于卡鉗匹配。進(jìn)一步模擬表明，改變處理組與對(duì)照組的比例，改變對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果發(fā)生率，其結(jié)論不變。

(3)I類錯(cuò)誤

區(qū)間匹配、logistic回歸及卡鉗匹配三種方法在強(qiáng)弱相關(guān)兩種模型下的Ⅰ類錯(cuò)誤比較結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 三種方法兩種模型在不同處理因素OR值下的檢驗(yàn)效能(%)

在弱相關(guān)模型和強(qiáng)相關(guān)模型中，logistic回歸法的I類錯(cuò)誤最低，但三種方法都能控制I類錯(cuò)誤在0.05以內(nèi)。在強(qiáng)相關(guān)模型中，區(qū)間匹配法的I類錯(cuò)誤和卡鉗匹配基本一致，logistic回歸法的I類錯(cuò)誤高于其他兩種方法，三種方法都能將I類錯(cuò)誤控制在0.05左右。進(jìn)一步模擬表明，改變處理組與對(duì)照組的比例，改變對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果發(fā)生率，其結(jié)論不變。

(4)標(biāo)準(zhǔn)化差異

PS區(qū)間匹配法和PS卡鉗匹配法在強(qiáng)弱相關(guān)兩種模型下的標(biāo)準(zhǔn)化差異比較結(jié)果見(jiàn)表5。

表4 三種方法兩種模型的I類錯(cuò)誤

表5 不同方法兩種模型的標(biāo)準(zhǔn)化差異(%)

在弱相關(guān)模型下，區(qū)間匹配法和卡鉗匹配法都能很好的均衡各個(gè)協(xié)變量，其與結(jié)果有關(guān)的協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)化差異均小于10%，而在強(qiáng)相關(guān)模型下，區(qū)間匹配法能夠?qū)⑷康?個(gè)協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)化差異全部降低到10%以內(nèi)，均衡了所有的協(xié)變量。

(5)匹配比例

PS區(qū)間匹配和PS卡鉗匹配兩種方法兩種模型的匹配比例比較結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 不同方法兩種模型的匹配比例(%)

在弱相關(guān)模型下，區(qū)間匹配的匹配比例高于卡鉗匹配，也是其檢驗(yàn)效能高于卡鉗匹配的一個(gè)原因;在強(qiáng)相關(guān)模型下，兩者的匹配比例要低于弱相關(guān)下的匹配比例，區(qū)間匹配在強(qiáng)相關(guān)模型下處理組個(gè)體的置信區(qū)間變窄，導(dǎo)致匹配精度的提高;強(qiáng)相關(guān)模型下，區(qū)間匹配的匹配比例略低于卡鉗匹配，但是其檢驗(yàn)效能在不同處理因素OR值下是高于卡鉗匹配的。

討 論

通過(guò)上面的模擬研究發(fā)現(xiàn):(1)采用傾向得分區(qū)間匹配法能夠很好的均衡組間協(xié)變量。(2)從檢驗(yàn)效能、I類錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)化差異和匹配比例四個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)等綜合考慮認(rèn)為卡鉗區(qū)間設(shè)為處理組置信區(qū)間的80%是合適的。(3)通過(guò)模擬比較，區(qū)間匹配法在四個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)中與logistic回歸法和傾向得分卡鉗匹配無(wú)明顯差異，區(qū)間匹配法在處理因素不同OR值的情況下的檢驗(yàn)效能稍好于卡鉗匹配，其I類錯(cuò)誤也小于卡鉗匹配。用標(biāo)準(zhǔn)化差異判斷兩種方法均衡協(xié)變量的能力時(shí)，區(qū)間匹配法和卡鉗匹配都能均衡組間協(xié)變量。(4)兩種模型下，區(qū)間匹配法、logistic回歸法和卡鉗匹配都有良好的檢驗(yàn)效能和控制I類錯(cuò)誤的能力。不管是弱相關(guān)模型還是強(qiáng)相關(guān)模型，logistic回歸法稍好于區(qū)間匹配法，區(qū)間匹配法稍好于卡鉗匹配法。區(qū)間匹配法在強(qiáng)相關(guān)模型下均衡組間協(xié)變量的能力比弱相關(guān)模型更強(qiáng)。傾向得分區(qū)間匹配法在觀察性研究中均衡組間協(xié)變量的能力得到了印證，也反映出傾向得分區(qū)間匹配法的可行性和實(shí)用性。

在流行病學(xué)病因研究、大量的觀察性研究中，運(yùn)用傾向得分區(qū)間匹配法能夠有效地均衡組間協(xié)變量的分布，在組間協(xié)變量均衡的基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)價(jià)處理因素的效應(yīng)，從而得到接近隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果〔15〕。由于傾向得分是協(xié)變量的一個(gè)函數(shù)，無(wú)論有多少個(gè)協(xié)變量，都可以綜合成為一個(gè)傾向得分來(lái)表示，實(shí)際上起到了降維的作用，而且傾向得分區(qū)間匹配法操作簡(jiǎn)便，容易理解，能夠很好地對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋。logistic回歸法用于分析結(jié)局變量與協(xié)變量之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，而傾向得分方法推斷的是因果關(guān)系，在因果關(guān)系論證強(qiáng)度上大于logistic回歸法。傾向得分方法同樣適用于混雜因素很多，結(jié)局變量發(fā)生率很低的情況，而logistic回歸法并不適合〔16〕。另外，某些非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，如醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)，Ⅳ期臨床試驗(yàn)等，可以通過(guò)傾向得分方法進(jìn)行分析〔17〕。

傾向得分方法在實(shí)際應(yīng)用中，研究者一定要對(duì)數(shù)據(jù)資料和方法有足夠的了解，因?yàn)閮A向得分方法永遠(yuǎn)只是局限于可觀察到的協(xié)變量，而一些未知的混雜因子仍然可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。因此科學(xué)運(yùn)用傾向得分方法可以有效地控制混雜因素，得到結(jié)果的無(wú)偏估計(jì)。

本研究的局限性在于:(1)只模擬了二分類協(xié)變量的情況，沒(méi)有對(duì)多分類和連續(xù)型協(xié)變量進(jìn)行模擬;(2)模型只選擇了弱相關(guān)模型和強(qiáng)相關(guān)模型兩種進(jìn)行研究分析;(3)只選擇了四類評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià);(4)對(duì)于最優(yōu)卡鉗區(qū)間的選擇上只局限于簡(jiǎn)單的模擬。對(duì)于本研究的不足，我們將在以后進(jìn)一步分析研究。

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