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    直腸癌相關(guān)基因多態(tài)性及環(huán)境因素的影響因素分析*

    2012-12-04 02:59:20伍亞舟
    關(guān)鍵詞:純合子多態(tài)性基因型

    陳 軍 段 煉 伍亞舟 易 東△

    精確系統(tǒng)地掌握多基因復(fù)雜疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制是現(xiàn)代遺傳流行病學(xué)最重要的前沿研究?jī)?nèi)容。直腸癌等復(fù)雜疾病,受到多個(gè)基因位點(diǎn)多態(tài)性等遺傳因素及環(huán)境因素的影響,如何對(duì)影響復(fù)雜疾病的多個(gè)SNP位點(diǎn)分布及相關(guān)環(huán)境因素進(jìn)行有效的處理與分析,是當(dāng)前遺傳流行病學(xué)和生物信息學(xué)面臨的重大課題〔1,2〕。而遺傳因素對(duì)復(fù)雜疾病產(chǎn)生的作用往往不可忽視,不同個(gè)體對(duì)惡性腫瘤的易感性不同是由于基因的遺傳多態(tài)性即單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)所致〔3-6〕,單核苷酸多態(tài)性是由單個(gè)核苷酸變異而導(dǎo)致的DNA序列多態(tài)性,是人類的第三代遺傳標(biāo)記,它對(duì)于尋找疾病相關(guān)基因、闡明個(gè)體的表型差異、不同群體和個(gè)體對(duì)疾病的易感性等方面具有重要意義。

    資料與方法

    1.研究對(duì)象與內(nèi)容

    本研究采用病例對(duì)照研究方法。資料來源于重慶市某醫(yī)院收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),直腸癌患者302例,全部病例均經(jīng)病理學(xué)確診,其中男性240例,女性62例;年齡平均為63(53,72)歲;按照多級(jí)抽樣方法,隨機(jī)抽取居民區(qū)進(jìn)行健康體檢,排除直腸癌及與直腸癌有關(guān)的疾病者作為健康對(duì)照的對(duì)象311例,其中男性247例,女性64例;年齡平均為61(48,73)歲。

    調(diào)查內(nèi)容包括一般情況(包括性別和年齡)、基因多態(tài)性點(diǎn)位分布(包括基因 PAT、XPC、XRCC194、XRCC399、XRCC7、MLH、XRCC1的純合子及雜合子的分布)、生活習(xí)慣(吸煙情況)。為防止偏倚,制訂統(tǒng)一調(diào)查表,每一調(diào)查項(xiàng)目均有定義,采用面對(duì)面詢問方式進(jìn)行調(diào)查。年齡按照60歲為分界點(diǎn)化分為兩組人群即老年人群和中青年人群,吸煙分為不吸和吸煙(包括已戒煙的人群)兩類。

    2.數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù),首先對(duì)各基因型分布做Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗(yàn)〔6〕,P >0.05說明各基因型滿足H-W平衡方程;用SPSS 13.0進(jìn)行單因素及多因素分析,單因素分析用卡方檢驗(yàn)及單因素logistic回歸綜合分析,多因素分析利用非條件logistic回歸進(jìn)行分析;最后研究基因型聯(lián)合多態(tài)性與直腸癌的關(guān)系。若P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)果與分析

    1.直腸癌影響因素的單因素分析

    為了考察資料的可靠性,首先對(duì)基因型分布做Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗(yàn)〔6〕,經(jīng)驗(yàn)證除了基因PAT病例組與對(duì)照組的位點(diǎn)分布不滿足Hardy-Weinberg平衡定律以外,其余6個(gè)基因均符合Hardy-Weinberg平衡定律,資料可靠性比較好。單因素分析經(jīng)卡方檢驗(yàn)及單因素logistic回歸分析結(jié)果如表1所示。吸煙與否的直腸癌發(fā)生具有顯著性差異(P=0.001),吸煙人群的危險(xiǎn)性更高;基因XRCC194位點(diǎn)為純合子a/a型人群與雜合子A/a型人群的直腸癌發(fā)生有顯著性差異(P=0.044<0.05),后者危險(xiǎn)性更高,而與純合子A/A型人群的發(fā)生無顯著性差異(P=0.800>0.05);基因XRCC7位點(diǎn)為純合子a/a型人群與純合子A/A型人群的直腸癌發(fā)生有顯著性差異(P=0.011<0.05),后者危險(xiǎn)性更高,而與雜合子A/a型人群的發(fā)生無顯著性差異(P=0.191>0.05)。

    表1 直腸癌影響因素的單因素分析

    2.直腸癌影響因素的多因素分析

    將上述經(jīng)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素引入多因素非條件logistic回歸分析,在α=0.05的水平,采用Enter法進(jìn)行變量篩選,結(jié)果如表2所示。吸煙、基因XRCC194、基因XRCC7可能與直腸癌的發(fā)病有一定關(guān)系,此結(jié)論與單因素分析結(jié)果完全吻合。由偏回歸系數(shù)B值可知該3個(gè)因素均為直腸癌形成的危險(xiǎn)因素(偏回歸系數(shù)B值均大于0);由表2中的OR值還可知,吸煙人群患直腸癌的危險(xiǎn)度比不吸煙的人群要高,OR=2.064,95%CI:(1.484,2.871),基因XRCC194位點(diǎn)為雜合子A/a的人群比為純合子a/a的人群患直腸癌的危險(xiǎn)度要高,OR=1.416,95%CI:(1.004,1.997),基因XRCC7位點(diǎn)為純合子A/A的人群比位點(diǎn)為純合子a/a的人群患直腸癌的危險(xiǎn)度要高,OR=2.398,95%CI:(1.153,4.987)。

    表2 直腸癌多因素非條件logistic分析結(jié)果

    經(jīng)單因素及多因素分析結(jié)果可篩選出2個(gè)危險(xiǎn)基因(基因XRCC194和XRCC7)以及1個(gè)危險(xiǎn)行為因素(吸煙)。由表2還可以得出選入的3個(gè)危險(xiǎn)因素按影響大小排序依次為:吸煙、基因 XRCC7、基因XRCC194,即吸煙跟基因XRCC7位點(diǎn)遺傳為純合子a/a是直腸癌發(fā)生的主要影響因素。

    3.XRCC194、XRCC7基因型聯(lián)合多態(tài)性與直腸癌的關(guān)系

    跟據(jù)表1與表2結(jié)果,將基因XRCC194、XRCC7無差異的基因位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析結(jié)果見表3,對(duì)于XRCC194基因型人群來說,病例組中,位點(diǎn)a/a+A/A發(fā)病比例為45.8%(165/360),而位點(diǎn)A/a發(fā)病比例則為54.2%(137/253),以a/a+A/A人群作為參照,A/a人群發(fā)生直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增高OR=1.396,95%CI:(1.011,1.926),經(jīng)性別,年齡,吸煙因素校正后OR=1.399,95%CI:(1.005,1.947);對(duì)于 XRCC7 基因型人群來說,病例組中,位點(diǎn)a/a+A/a發(fā)病比例為42.4%(117/276),而位點(diǎn)A/A發(fā)病比例則為54.9%(185/337),以a/a+A/a人群作為參照,A/A人群患直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增高 OR=1.654,95%CI:(1.200,2.280),經(jīng)性別,年齡,吸煙因素校正后 OR=1.607,95%CI:(1.158,2.231)。

    表3 XRCC194、XRCC7基因型聯(lián)合與直腸癌的關(guān)系

    討 論

    直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率居第3位,死亡率居第4位,在我國(guó)其發(fā)病率正逐漸上升。據(jù)報(bào)道在我國(guó)大腸癌中,直腸癌占60% ~75%,而90%以上大腸癌為散發(fā)性,是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果,涉及多個(gè)基因的改變〔8〕。到目前為止,有關(guān)結(jié)直腸癌遺傳學(xué)方面已經(jīng)進(jìn)行廣泛而深入的研究,如何針對(duì)該疾病的發(fā)生進(jìn)行有效的前期預(yù)防具有非常重要的實(shí)際意義。

    本文主要對(duì)直腸癌的相關(guān)基因多態(tài)性及環(huán)境因素進(jìn)行了關(guān)聯(lián)性分析,找出了幾個(gè)影響直腸癌的危險(xiǎn)因素分別是:基因 XRCC194、XRCC7、吸煙。結(jié)果顯示基因 XRCC194位點(diǎn)為雜合子 A/a的人群、基因XRCC7位點(diǎn)為純合子A/A型的人群以及有吸煙生活習(xí)慣的人群患直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度增加。據(jù)報(bào)道〔9,10〕,吸煙能夠增大患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),而 XRCC(X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因)型基因與結(jié)直腸癌之間存在一定的關(guān)聯(lián)性,不過現(xiàn)有文獻(xiàn)大多〔11,12〕報(bào)道了XRCC1型基因與結(jié)直腸癌間的關(guān)系,而很少見到XRCC7和194型與其之間的關(guān)聯(lián)性報(bào)道,本文為該二種類型基因多態(tài)性與直腸癌關(guān)系的評(píng)價(jià)提供一定的參考。本研究還發(fā)現(xiàn)XRCC194,XRCC7單核苷酸多態(tài)與直腸癌易感性的關(guān)系不受年齡、性別及吸煙等因素的影響,說明XRCC194,XRCC7等位基因是直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    本研究為病例對(duì)照研究,樣本量較大,質(zhì)量控制嚴(yán)格,研究中充分考慮了可能混雜因素的影響,為XRCC194,XRCC7基因多態(tài)性與直腸癌關(guān)系的評(píng)價(jià)提供了有價(jià)值的線索。但直腸癌的發(fā)生是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果,除了吸煙等危險(xiǎn)因素外,還涉及多種原癌基因的激活和許多抑癌基因的突變失活,因此XRCC 194等基因位點(diǎn)的多態(tài)性在直腸癌中的作用有待于進(jìn)一步研究。

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