貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的有效性評價

復旦大學流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計教研室公共安全教育部重點實驗室(200032) 朱 敏 趙耐青

國際和國內(nèi)的腫瘤流行病學研究均表明，肺癌是惡性腫瘤患者死亡的首要原因〔1，2〕。2008年第三次全國死因調(diào)查顯示，肺癌死亡已經(jīng)占到了全部惡性腫瘤死亡的22.7%〔1〕。國外的相關(guān)調(diào)查也表明，肺癌患者的5年生存率很低，只有5% ～15%左右〔2〕。在這些肺癌患者中，有超過85%的病人屬于非小細胞肺癌〔3〕。根據(jù)大小、形狀、位置的不同，非小細胞肺癌又可以分為腺癌，鱗狀細胞癌和大細胞癌3個大類，其中，腺癌最為常見，大約占到所有肺癌病例的50%，而鱗狀細胞癌占到30%。

目前，對肺癌治療方法的研究聚焦在靶向治療上。貝伐單抗，商品名阿瓦斯丁，是目前研究最為廣泛的靶向治療藥物之一。目前已經(jīng)進行了一些臨床試驗，用于評價貝伐單抗和化療藥物聯(lián)合使用治療晚期非小細胞肺癌時，是否會提高患者的疾病無進展生存期，總生存期等問題〔4－7〕。本篇文章收集了從1999年1月至2009年7月的所有相關(guān)的臨床試驗論文，希望通過本次研究，評價貝伐單抗(15mg/kg)聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌患者的有效性，并且分析得出該藥的有效性相關(guān)指標的精確區(qū)間估計，為今后貝伐單抗用于非小細胞肺癌的相關(guān)臨床試驗起到指導和參考作用。

資料與方法

1.檢索方法

在Pubmed和Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫，使用關(guān)鍵字(bevacizumab or avastin)and(lung cancer or NSCLC)進行檢索，文獻發(fā)表年限設(shè)定為1999年1月至2009年7月。同時對American Society of Clinical Oncology(ASCO)2000年到2008年的年會上發(fā)表的摘要進行手動檢索。閱讀此類課題的綜述，以及臨床試驗論文的參考文獻，以補充計算機檢索可能遺漏的文章。

2.納入標準

納入標準有:(1)隨機對照試驗;(2)治療對象為晚期非小細胞肺癌患者(IIIB期，IV期或是復發(fā)類型的患者);(3)實驗組治療方法為貝伐單抗+化療，對照組治療方法為單純化療。

當摘要與論文涉及同一臨床試驗的結(jié)果時，納入該臨床試驗的論文;當幾篇文獻涉及同一臨床試驗時，以最近發(fā)表的文獻為準。

3.評價指標

疾病無進展生存時間(PFS)，指的是患者從隨機分組到第一次被觀察到腫瘤進展或發(fā)生死亡所經(jīng)歷的時間，對于未發(fā)生腫瘤進展的患者，將最后一次隨訪時間作為其最后失訪時間?？偵鏁r間(OS)，指的是患者由隨機分組到任意原因引起的死亡所經(jīng)歷的時間，對于隨訪期間一直存活的患者，將最后一次隨訪時間作為其最后失訪時間。

4.數(shù)據(jù)提取

文獻的數(shù)據(jù)提取由2名評價員獨立進行，意見不一致處經(jīng)討論解決。提取數(shù)據(jù)包括:第一作者、文章發(fā)表時間、治療方法、病人數(shù)、平均年齡、性別構(gòu)成、非小細胞肺癌分級、ECOG評分、中位生存時間、中位疾病無進展生存時間、有效率、不良事件等。其中，Johnson DH的臨床試驗由試驗者和一個獨立調(diào)查機構(gòu)分別記錄了試驗結(jié)果，兩者僅有細微差別，在這里，我們采用了試驗者記錄的試驗數(shù)據(jù)。對于論文中沒有給出HR及可信區(qū)間而只有K－M曲線的情況，采用估計方法〔8〕計算對應指標的估計值。

5.統(tǒng)計分析方法

在meta分析中，我們采用固定效應模型〔9〕計算總的疾病進展風險(HR for disease progression)、死亡風險(HR for death)以及相應的95%可信區(qū)間。當異質(zhì)性檢驗顯示各試驗的結(jié)果間可能存在異質(zhì)性(I2＞50%)時，改用隨機效應模型〔9〕計算相應的指標，同時，進行敏感性分析〔9〕，即依次排除某個試驗來重新計算相應結(jié)果，判斷哪一個試驗的結(jié)果對總的分析結(jié)果影響最大。以上所有計算過程都利用統(tǒng)計軟件Stata 10.0實現(xiàn)。

結(jié) 果

1.納入文獻

本次研究共納入了論文4篇〔4－7〕，涉及4個臨床試驗。這里，所有臨床試驗都采用了隨機對照的設(shè)計，同時Reck M的臨床試驗也采用了雙盲的實驗設(shè)計。在Sandler A的試驗中，設(shè)置了貝伐單抗15mg/kg組(BV組)和單純化療組(對照組)。而在Johnson DH和Reck M的試驗中，包括了貝伐單抗15mg/kg組，貝伐單抗7.5mg/kg組和對照組，其中貝伐單抗7.5mg/kg組由于和本次研究的目的無關(guān)，被排除出了本次meta分析。另外，Herbst RS的試驗中，包括了貝伐單抗15mg/kg組，對照組以及另一種與本次研究目的無關(guān)的研究組，該研究組同樣被排除出了本次meta分析。

各試驗中患者的基線狀況基本達到平衡。存在不平衡情況的基線特征有，Johnson DH的試驗中，基線時，BV組與對照組相比，女性比例偏高，同時ECOG評分2分的患者比例略高，而1分的患者比例略低。另外，Sandler A的試驗在基線時BV組的女性比例偏高。各個臨床試驗的基本情況和患者的基線特征見表1。

表1 基線資料的收集及其特征

在4個臨床試驗的PFS的meta分析中，BV組共有842人，對照組共有853人，各個研究之間的HR異質(zhì)性檢驗 Q=4.41，P=0.221，I2=31.97% ＜50%，因此可以認為沒有明顯的異質(zhì)性問題，這4個研究的Pooled HR為 0.709(P＜0.001)，其 95%CI為(0.634，0.792)，其森林圖見圖1，可以認為接受貝伐單抗聯(lián)合化療治療的NSCLC患者出現(xiàn)腫瘤進展的風險顯著低于接受單純化療的NSCLC患者。

圖1 森林圖HR for PFS

在OS的meta分析中，BV組共有842人，對照組共有853人，兩組間的HR異質(zhì)性檢驗Q=5.80，P=0.122，I2=48.3% ＜50%，表明各個研究之間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義，HR for OS為 0.884，95%CI為(0.789，0.991)，其森林圖見圖2，可以認為 BV組的NSCLC患者的死亡的風險顯著低于對照組的NSCLC患者。此外，Johnson DH的試驗還提供了排除鱗狀細胞癌患者之后的亞組的生存信息，由于其他各臨床試驗在篩選患者時也排除了鱗狀細胞癌患者，因而，我們又用Johnson DH試驗的亞組信息和其他3個臨床試驗進行meta分析，BV組共有840人，對照組共有846人，4個臨床試驗的HR的異質(zhì)性檢驗為Q=4.94，P=0.176，I2=39.3%，該結(jié)果表明3個研究之間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義。BV組與對照組比較的死亡風險比為 0.873，95%CI為(0.779，0.979)，森林圖見圖 3，其結(jié)論與未排鱗狀細胞癌患者情況的結(jié)論相同。

圖2 森林圖HR for OS

圖3 森林圖HR for OS(排除鱗狀細胞癌)

討 論

本文共納入了4個臨床試驗，其中BV組有患者842例，對照組有患者853例。4個臨床試驗對于受試對象的納入和排除標準基本相同，最大差別即是Johnson DH的臨床試驗納入了10名鱗狀非小細胞肺癌的患者，其中3例在BV組，有1例發(fā)生嚴重的咯血甚至是危及生命的咯血事件，另外7例鱗狀非小細胞肺癌患者在對照組沒有接到發(fā)生嚴重咯血的報告，因此其他3個研究出于安全性考慮，把鱗狀非小細胞肺癌的患者列為排除標準。

一般而言，許多治療癌癥的新藥會明顯延長患者的 PFS，比較困難的是提高患者的 OS〔10－12〕。從本次meta分析的結(jié)果也可以看出，貝伐單抗聯(lián)合化療在OS方面的優(yōu)勢不如PFS方面明顯。原因可能在于，出于倫理學考慮，在Johnson DH，Herbst RS的臨床試驗中，都允許對照組的患者在發(fā)生疾病進展后，改變治療方法。目前臨床實踐成功案例也表明，在非小細胞肺癌患者病情進展的情況下，再次重新應用貝伐單抗化療治療往往還是有效的，當然還需要通過臨床試驗給予證實。在比較BV組與對照組的HR for OS的森林圖上，雖然meta分析的結(jié)果是HR的95%可信區(qū)間上限小于1，但注意到，Reck M的臨床試驗的HR=1.02，并且該研究的95%可信區(qū)間包含1。該研究的腫瘤分級與其他研究差異不大，復發(fā)比例和大于65歲患者的比例均低于樣本量相當?shù)腟andler A的研究，該研究的其他基線指標也與其他3個研究的差異不明顯，因此Reck M研究的HR＞1的具體原因并不確定，可能是患者發(fā)生疾病進展后的治療方案管理混亂或是抽樣誤差所致，還需進一步的調(diào)查研究。

我們在本次研究中，也進行了一個排除鱗狀細胞癌患者的亞組分析。在這個亞組人群中，與對照組的患者相比，死亡風險為 0.873，95%CI為(0.779，0.979)。這些結(jié)果與未排除鱗狀細胞癌患者時的相應指標非常接近，因而也說明了這批鱗狀細胞癌患者對分析結(jié)果的影響并不大。

綜上，對于晚期非小細胞肺癌的患者，采用貝伐單抗(15 mg/kg)聯(lián)合化療的療法，在PFS、OS方面的提升都是顯著的。與單純化療的方法相比，有充足證據(jù)認為，貝伐單抗聯(lián)合化療會給患者帶來更多療效和預后方面的收益。晚期非小細胞肺癌的治療已經(jīng)出現(xiàn)了新的契機。

1.中華人民共和國衛(wèi)生部.第三次全國死因調(diào)查主要情況.北京:衛(wèi)生部新聞發(fā)布會，2008.

2.Boyle P，Levin B.World cancer report 2008.Lyon:IARC，2008.

3.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non－Small Cell Lung Cancer v.2.2009.2009.available from:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

4.Johnson DH，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny WF，et al.Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or Metastatic non－small－cell lung cancer.J Clin Oncol，2004，22(11):2184－2191.

5.Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel－carboplatin alone or with bevacizumab for non－small－cell lung cancer.N Engl J Med，2006，355(24):2542－2550.

6.Herbst RS，O'Neill VJ，F(xiàn)ehrenbacher L，et al.Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory nonsmall－cell lung cancer.J Clin Oncol，2007，25(30):4743－4750.

7.Reck M，von Pawel J，Zatloukal P，et al.Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first－Line therapy for nonsquamous non－small－cell lung cancer AVAiL.J Clin Oncol，2009，27(8):1227－1234.

8.Parmar MKB，Torri V，Stewart L.Extracting summary statistics to perform Meta－analyses of the published literature for survival endpoints.Stat Med，1998，17:2815－2834.

9.Sutton AJ，Abrams KR，Jones DR，et al.Methods for Meta－analysis in medical research.Wiley，Chichester，2000.

10.Cao Y，Tan A，Gao F，et al.A Meta－analysis of randomized controlled trials comparing chemotherapy plus bevacizumab with chemotherapy alone in Metastatic colorectal cancer.Int J Colorectal Dis，2009，24(6):677－685.

11.Kabbinavar FF，Schulz J，McCleod M，et al.Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first－Line Metastatic colorectal cancer:results of a randomized phase II trial.J Clin Oncol，2005，23(16):3697－3705.

12.Miller K，Wang M，Gralow J，et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for Metastatic breast cancer.N Engl J Med，2007，357:2666－2676.