標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉立立，陳路佳，占美，胡正波，盧海波（.解放軍第45醫(yī)院，成都600；.四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都6004）

世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)慢性支氣管炎的定義為臨床上以咳嗽、咳痰為主要癥狀，或伴有喘息，每年發(fā)病持續(xù)3個(gè)月，并連續(xù)2年或2年以上。如果肺功能檢查有氣流受限則歸為慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。COPD是一種急性加重的疾病，患病率和病死率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]，已成為我國(guó)城市居民的第四大死亡原因，在農(nóng)村則成為首要死亡原因[2]。針對(duì)慢性支氣管炎和COPD的治療采用綜合療法，除減少危險(xiǎn)因素外，針對(duì)臨床癥狀的對(duì)癥治療也非常關(guān)鍵?？忍底鳛樵摬≈饕Y狀之一，進(jìn)行祛痰治療能夠及時(shí)緩解臨床癥狀，改善患者癥狀。標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油為桃金娘科樹(shù)葉的標(biāo)準(zhǔn)提取物，主要成分為標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油，含桉油精、檸檬烯等單萜，是含揮發(fā)油的黏液溶解劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能堿化、稀釋黏液，刺激支氣管纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液的溶解與排出[3]，從而有效改善患者癥狀。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行評(píng)價(jià)，以明確標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入對(duì)象均符合慢性支氣管炎和COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除對(duì)本類藥物過(guò)敏、妊娠或哺乳期婦女、長(zhǎng)期酗酒及藥物濫用史，合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重并發(fā)癥或精神病患者。

1.1.3 干預(yù)措施 根據(jù)干預(yù)措施的不同分為2組進(jìn)行比較。A組：常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油（試驗(yàn)組）vs.常規(guī)治療（對(duì)照組）；B組：常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油（試驗(yàn)組）vs.常規(guī)治療+其他藥物（對(duì)照組）。常規(guī)治療包括抗感染、使用解痙平喘藥、糾正水電解質(zhì)平衡及對(duì)癥支持治療等。其他藥物包括鹽酸氨溴索、鹽酸溴己新、舍雷肽酶及貝羚膠囊。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、血?dú)夥治觯ㄑ醴謮海≒aO2）、二氧化碳分壓（PaCO2））、肺功能（每秒用力呼氣容積（FEV1%））、臨床癥狀改善、急性發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館（2011年第3期）、EMbase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2011年10月。英文檢索詞：“gelomyrtol”、“myrtol”、“chronic bronchitis”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“randomized controlled trial”等；中文檢索詞：“標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油”、“吉諾通”、“稀化黏素”、“慢性支氣管炎”、“慢性阻塞性肺疾病”、“隨機(jī)”、“對(duì)照”、“安慰劑”、“單盲”、“雙盲”、“三盲”、“盲法”等。

1.3 文獻(xiàn)篩查和資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)，并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 5.10[19]的標(biāo)準(zhǔn)，包括：隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)道結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素。若納入研究中失訪人數(shù)超過(guò)10%，要進(jìn)一步分析失訪可能的原因，并進(jìn)行意向治療（ITT）分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.10統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，若存在異質(zhì)性（P＜0.1），應(yīng)先分析異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)明顯異質(zhì)性且無(wú)法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全，不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。對(duì)于二分變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示；對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得330篇中文文獻(xiàn)和56篇英文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究，得到文獻(xiàn)26篇，通過(guò)閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入15項(xiàng)RCT，其中1篇為英文文獻(xiàn)，其余均為中文文獻(xiàn)，包括1617名患者，其中試驗(yàn)組815例，對(duì)照組802例。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表1、表2。15項(xiàng)RCT中，有2項(xiàng)研究[4，18]報(bào)道了研究方法，有1項(xiàng)研究進(jìn)行了ITT分析[18]，其余試驗(yàn)未描述。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共有 11項(xiàng)研究[4～6，8～12，15～17]報(bào)道了總有效率。其中，3項(xiàng)研究[6，8，11]比較了常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油vs.常規(guī)治療的總有效率，9項(xiàng)研究[4～6，9～10，12，15～17]比較了常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油vs.常規(guī)治療+其他藥物的總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療慢性支氣管炎和COPD的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.24，95%CI（1.15，1.35），P＜0.00001]。

2.3.2 血?dú)夥治觯≒aO2，PaCO2） 共有 7項(xiàng)研究[7，9～11，13～15]報(bào)道了血?dú)夥治龅慕Y(jié)果，其中6項(xiàng)研究[9～11，13～15]均為短期治療，療程為7～20d，予以合并進(jìn)行Meta分析；另1項(xiàng)研究[7]為長(zhǎng)期治療，療程為6個(gè)月，予以描述性分析。將其中6項(xiàng)研究分成2個(gè)亞組分別進(jìn)行Meta分析。（1）PaO2。常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油vs.常規(guī)治療；常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油vs.常規(guī)治療+其他藥物。異質(zhì)性分析P＜0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組改善PaO2效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝7.55，95%CI（4.60，10.50），P＜0.00001]。（2）PaCO2。常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油vs.常規(guī)治療；常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油vs.常規(guī)治療+其他藥物。異質(zhì)性分析P＜0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組改善PaCO2分壓效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－5.46，95%CI（－6.69，－4.24），P＜0.00001]。

程一峰等[7]報(bào)道的為期6個(gè)月的長(zhǎng)期臨床觀察也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，試驗(yàn)組較安慰劑組可顯著提高PaO2，降低PaCO2，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.3 肺功能 共有4項(xiàng)研究[7，8，13，14]報(bào)道了肺功能中FEV1%的結(jié)果，其中3項(xiàng)研究[8，13，14]均為短期治療，療程為14～20 d，予以合并進(jìn)行Meta分析；另1項(xiàng)研究[7]為長(zhǎng)期治療，療程為6個(gè)月，予以描述性分析。異質(zhì)性分析P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較安慰劑組短期內(nèi)可明顯改善肺功能FEV1%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝7.27，95%CI（5.98，8.56），P＜0.00001]。

程一峰等[7]報(bào)道的為期6個(gè)月的長(zhǎng)期臨床觀察也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，試驗(yàn)組對(duì)比安慰劑組能明顯改善肺功能，提高FEV1%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Risk of bias of included studies

圖1 2組總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of total effective rate in 2groups

圖2 2組改善PaO2的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plots of Meta-analysis of PaO2improved in 2 groups

圖3 2組改善PaCO2的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of Meta-analysis of PaCO2decreased in 2groups

圖4 2組改善肺功能FEV1%%的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of Meta-analysis of FEV1%%improved in 2groups

2.3.4 癥狀體征改善 有 7項(xiàng)研究[5～7，9，13，14，18]報(bào)道了癥狀體征的改善，但由于統(tǒng)計(jì)結(jié)果不一致，未能進(jìn)行合并，故進(jìn)行描述性分析。吳劍波等[5]報(bào)道，試驗(yàn)組在縮短停氧時(shí)間、癥狀體征消失時(shí)間及平均住院日方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。劉龍等[6]研究顯示，試驗(yàn)組較常規(guī)治療組或舍雷肽酶組，在減少咳嗽、咳痰、啰音、氣急等癥狀方面效果更優(yōu)（P＜0.05）。高微華等[9]的研究顯示，試驗(yàn)組對(duì)比安慰劑組能夠縮短平均痰量減少天數(shù)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有3項(xiàng)研究[7，13，14]報(bào)道了臨床癥狀評(píng)分的改善，試驗(yàn)組改善臨床癥狀評(píng)分效果優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有1項(xiàng)研究[18]報(bào)道了咳嗽、咳痰、患者一般情況及總體療效評(píng)估，與安慰劑組比較，除第1個(gè)月以外，在第2～6個(gè)月隨訪期，試驗(yàn)組效果明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）。

2.3.5 急性發(fā)作次數(shù) 有2項(xiàng)長(zhǎng)期療效觀察的研究[7，18]報(bào)道了急性發(fā)作次數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組長(zhǎng)期治療慢性支氣管炎和COPD，在減少急性發(fā)作次數(shù)上，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.58，95%CI（0.42，0.79），P＝0.0007]，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組。Meister[18]等還研究了急性加重期患者使用抗菌藥物的比例，試驗(yàn)組（51.6%）與安慰劑組（61.2%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且試驗(yàn)組使用抗菌藥物患者中，62.5%在7 d內(nèi)停藥，而安慰劑組有76.7%的患者使用抗菌藥物均在7 d以上。因此，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油能減少急性加重期患者使用抗菌藥物的比例，并且能夠縮短抗菌藥物用藥療程。

圖5 2組減少急性發(fā)作次數(shù)的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of Meta-analysis of acute exacerbations decreased in 2groups

2.3.6 不良反應(yīng) 有 5項(xiàng)研究[7，10，13，14，18]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。胃腸道反應(yīng)為最常見(jiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、胃納差、大便增多等，見(jiàn)于13.3%（35/264）的試驗(yàn)組患者和18.8%（28/149）的對(duì)照組患者[OR＝0.66，95%CI（0.38，1.14），P＞0.05]；呼吸系統(tǒng)癥狀見(jiàn)于27.3%（30/110）的試驗(yàn)組患者和24.8%（26/105）的對(duì)照組患者[OR＝1.14，95%CI（0.62，2.10），P＞0.05]；皮疹見(jiàn)于6.4%（7/110）的試驗(yàn)組患者和8.6%（9/105）的對(duì)照組患者[OR＝0.72，95%CI（0.26，2.02），P＞0.05]。這些不良反應(yīng)與藥品說(shuō)明書(shū)一致，并且這些不良反應(yīng)通常是輕、中度的，患者可耐受，無(wú)需特殊處理可自行緩解。Meta分析結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油安全性良好，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

采用每次去除一項(xiàng)研究后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。研究剔除前、后分析結(jié)果并無(wú)顯著性差異，表明Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。對(duì)總有效率進(jìn)行漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖6。漏斗圖顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 2組總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of total effective rates of 2groups

3 討論

3.1 療效分析

在慢性支氣管炎和COPD治療中，由于抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致耐藥菌株大量產(chǎn)生，使肺部感染不易控制，痰液逐漸增多，加之慢性支氣管炎和COPD患者大部分年老體弱，久咳無(wú)力，痰液不易咯出，最終造成氣道阻塞，引起動(dòng)脈血PaO2下降、PaCO2升高，使病情加重，故祛痰成為治療慢性支氣管炎和COPD的關(guān)鍵[20]。標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油是目前唯一一個(gè)具有黏液-纖毛功能恢復(fù)作用的藥物，能夠改善患者臨床癥狀。另外，有研究認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油還具有以下作用：（1）抗菌。標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油具有較強(qiáng)的廣譜抗菌作用，對(duì)金黃色及白色葡萄球菌、鏈球菌等均有較好的抑菌效果。（2）抗炎。能明顯抑制核因子（NF-κB）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等多種炎性因子的表達(dá)和活化[21]；能顯著降低二氧化硫吸入所致大鼠慢性支氣管炎模型中肺組織細(xì)胞核內(nèi)NF-κB水平[22]；有效抑制內(nèi)毒素刺激引起健康人的外周血單核細(xì)胞中TNF-α、白細(xì)胞介素1、白三烯B4、血栓素B2等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放[23]，這可能是長(zhǎng)期治療減少急性發(fā)作次數(shù)和急性發(fā)作時(shí)降低抗菌藥物使用比例的藥理機(jī)制。

本研究共納入15項(xiàng)RCT，Meta分析的結(jié)果顯示，在慢性支氣管炎和COPD急性加重期，常規(guī)治療+標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD能夠提高治療總有效率，改善患者血?dú)夥治觯ㄌ岣逷aO2，降低PaCO2）、改善肺功能（提高FEV1%）及癥狀體征；在長(zhǎng)期治療中，能夠減少急性發(fā)作次數(shù)、減少急性發(fā)作時(shí)抗菌藥物使用比例并且能夠縮短抗菌藥物使用天數(shù)。本研究證實(shí)，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD有效。

3.2 安全性分析

本研究5項(xiàng)RCT報(bào)道了藥物不良反應(yīng)，包括消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀及皮疹，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油與對(duì)照組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有不良反應(yīng)均為輕、中度，未予特殊處理，患者自行緩解，可認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油安全性良好。

3.3 研究的局限性

本研究納入樣本量較大，且文獻(xiàn)較新，但仍存在以下問(wèn)題：（1）納入文獻(xiàn)隨機(jī)方法、隱藏分組不清楚，可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生偏倚；（2）多數(shù)試驗(yàn)療程較短，對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)告不充分；（3）對(duì)患者癥狀體征的評(píng)價(jià)缺乏客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，受研究者和受試者主觀因素影響較大，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚；（4）本研究中有1項(xiàng)研究[14]報(bào)道了生活質(zhì)量評(píng)分，由于樣本量較小，未納入結(jié)局指標(biāo)討論，但并不表示該項(xiàng)指標(biāo)不重要。在慢性支氣管炎和COPD的治療中，穩(wěn)定期的治療非常關(guān)鍵，對(duì)患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)是非常重要的。

3.4 建議

建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預(yù)措施、相同的隨訪期，結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量統(tǒng)一等。

綜上所述，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD效果明顯，安全性較好。但由于納入研究的局限性，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量RCT予以證實(shí)。

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