孫春麗莊 燕王 醒
(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)
膿毒癥是指由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征,并證實有細(xì)菌存在或高度可疑感染病灶。為進(jìn)一步了解血必凈注射液對膿毒血癥炎癥和凝血功能的影響,本文薈萃分析近三年國內(nèi)文獻(xiàn)中血必凈治療膿毒癥的隨機(jī)對照試驗(RCT),以期總結(jié)療效,為臨床治療提供依據(jù)。
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 選取研究類型為RCT,無論是否采用盲法的文獻(xiàn),均符合2011年國際會議所制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)或1991年美國胸科醫(yī)師協(xié)會和危重癥醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)聯(lián)席會議提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。患者的年齡、性別、種族以及疾病嚴(yán)重程度不限。并排除慢性心、肝、肺、腎、血液等器官系統(tǒng)疾??;惡性腫瘤;艾滋病感染;結(jié)締組織??;治療未超過72h死亡或出院;腦死亡;對血必凈過敏的患者。干預(yù)措施:治療組為血必凈注射液+常規(guī)治療,對照組為常規(guī)治療。觀察指標(biāo):治療后白細(xì)胞(WBC)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的變化。
1.2 文獻(xiàn)檢索方法 以“血必凈”and“膿毒癥”為檢索詞,檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫2008年1月-2011年9月發(fā)表的有關(guān)血必凈注射液治療膿毒癥的相關(guān)研究,查閱所有檢出論文的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。入選文獻(xiàn)評閱標(biāo)準(zhǔn)參照J(rèn)adad評分標(biāo)準(zhǔn)[3]。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan4.2.9軟件進(jìn)行Meta分析。所有觀察指標(biāo)均為計量指標(biāo),采用加權(quán)平均數(shù)(WMD)及95%可信區(qū)間(CI)作系統(tǒng)評價。采用χ2檢驗進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗,如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各項研究之間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;如果各研究間存在異質(zhì)性時采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖形分析。
2.1 文獻(xiàn)納入檢索過程 共檢索到血必凈注射液治療膿毒癥相關(guān)文獻(xiàn)135篇,排除發(fā)表在2008年之前的文獻(xiàn)待篩文獻(xiàn)96篇,通過閱讀文章摘要,排除動物試驗32篇。閱讀全文文獻(xiàn)后,排除病例報道、指標(biāo)不完整、無法獲得原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn),最終有18 篇文獻(xiàn)[4-21]納入本次研究。
2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)評價 根據(jù)Jadad質(zhì)量記分法,RTC文獻(xiàn)分為1~5分(1~3分為低質(zhì)量研究,4~7分為高質(zhì)量研究)。有18篇被評為低質(zhì)量研究,無一篇被評為高質(zhì)量研究,有2篇報告了具體的隨機(jī)分配方案[4-5],其中 2 篇采用隨即數(shù)字表法[6-7],1篇采用SAS隨機(jī)程序[4];無1篇報告適當(dāng)?shù)姆峙浞桨鸽[藏方案;無1篇試驗報告盲法的使用;無1篇試驗報告樣本含量的計算;2 篇試驗報告不良反應(yīng)[8-9]。
2.3 納入研究的一般情況 見表1。
表1 入選研究的一般情況
2.4 血漿 WBC 計數(shù) 見圖 1。共納入 9 項研究[5,9,12,14-15,18-21]血必凈影響血漿WBC計數(shù)的的研究,共納入病例545例,治療組277例,對照組268例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果現(xiàn)實各研究間有異質(zhì)性 (P 0.0001,I2=78.3),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-1.87,95%CI(-2.92,-0.81),P<0.0001],治療組對照組患者血漿 WBC 計數(shù)顯著下降。
圖1 血必凈注射液治療膿毒癥對血漿WBC計數(shù)的影響
2.5 血漿 TNF-α 濃度 見圖 2。共納入 6 項研究[4-5,8-9,11,17]血必凈影響血漿TNF-α濃度的研究,共有患者360例,其中治療組170例,對照組182例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果現(xiàn)實各研究間有異質(zhì)性(P 0.0001,I2=98.9),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=-5.67,95%CI(-6.63,-4.75),P<0.0001],治療組對照組患者血漿血漿 TNF-α濃度顯著下降。
圖2 血必凈注射液治療膿毒癥對血漿TNF-α的影響
2.6 血漿 PLT 計數(shù) 見圖 3。共納入 7 項研究[6-7,10,12-14,16]血必凈影響血小板計數(shù)的的研究,共有病例436例,其中治療組217例,對照組219例,經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果現(xiàn)實各研究間有異質(zhì)性(P 0.0001,I2=87.2),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=6.58,95% CI(4.01,9.16),P<0.0001],治療組患者 PLT 未見明顯上升。
圖3 血必凈注射液治療膿毒癥對PLT計數(shù)的影響
2.7 納入研究偏移 見圖4。漏斗圖分析:“倒漏斗”圖不對稱,提示存在潛在的發(fā)表性偏倚。
圖4 血必凈注射液治療膿毒癥對WBC計數(shù)影響的文獻(xiàn)偏移漏斗圖
根據(jù)2011年國際會議所制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn),炎癥反應(yīng)的生化學(xué)指標(biāo)主要有:WBC 增多(WBC 計數(shù)>12×109/L)或 WBC減少 (WBC 計數(shù)<4×109/L),WBC 計數(shù)正常, 但不成熟>10%;C反應(yīng)蛋白>正常2個標(biāo)準(zhǔn)差;前降鈣素>正常2個標(biāo)準(zhǔn)差。在臨床工作中,WBC計數(shù)的監(jiān)測為最簡便實惠的監(jiān)測手段。另外,TNF-α主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,分泌型的TNF-α與靶細(xì)胞膜表面的TNF受體相互作用,從而激活多種信號傳到途徑、激酶和轉(zhuǎn)錄因子,產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)作用,臨床上表現(xiàn)為其對多個靶器官的損傷。本研究顯示經(jīng)血必凈注射液治療的患者,外周WBC及TNF-α明顯降低,血必凈注射液“細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)并治”的理論在此得到進(jìn)一步證實。但是本研究所納入膿毒癥患均為WBC計數(shù)升高者,對于膿毒癥所引起的WBC計數(shù)降低的患者,血必凈注射液的治療療效尚需進(jìn)一步臨床研究。
危重患者PLT進(jìn)行性下降往往提示患者存在嚴(yán)重的膿毒癥且預(yù)后較差[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn),23%的危重患者至少有一次 PLT計數(shù)<100000 mm3,PLT減少的患者在ICU治療時間更長,死亡率更高,且膿毒癥是作為PLT減少癥的主要的獨(dú)立危險因素。膿毒癥時,由于全身炎癥反應(yīng)的存在,全身微血管內(nèi)皮系統(tǒng)處于應(yīng)激狀態(tài),PLT易于聚集,存活時間縮短,使PLT消耗增加,表現(xiàn)為循環(huán)中血小板數(shù)目下降[24]。血必凈注射液中赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等藥物具有活血化瘀作用,據(jù)報道,血必凈注射液能改善微循環(huán),減少血小板黏附和聚集,而本研究所選取436例,其中治療組217例,經(jīng)血必凈注射液治療后PLT降低。本研究所納入的膿毒癥患者PLT尚在正常范圍內(nèi),血必凈注射液是否能降低PLT增高的膿毒癥患者或是提高PLT偏低的膿毒癥患者,尚需更多臨床研究證實。
本系統(tǒng)納入的18個研究,均為低質(zhì)量試驗,無一篇報告適當(dāng)?shù)姆峙浞桨鸽[藏方案,且多數(shù)研究樣本量較小。只有少數(shù)納入研究報告了不良事件。倒漏斗圖提示本研究存在潛在的發(fā)表偏倚。另一方面,Meta分析雖有它科學(xué)和合理的一面,但畢竟是一個利用現(xiàn)有資料的回顧性研究,存在著混雜偏倚、文獻(xiàn)報道偏倚以及分析方法本身的一些局限。因此,在醫(yī)學(xué)實踐和科研中應(yīng)該正確認(rèn)識和合理應(yīng)用Meta分析,且需要更多更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗證明血必凈注射液對膿毒癥的治療作用。
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