血清抗幽門(mén)螺桿菌IgG抗體、胃蛋白酶原水平與胃癌發(fā)病的相關(guān)性分析

曹雪源，賈志芳，馬洪喜，所 劍，李 洋，姜 晶＊

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院1.胃結(jié)直腸外科；2.臨床流行病學(xué)研究中心；3.病理診斷中心，吉林 長(zhǎng)春130021）

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）在胃癌的發(fā)病中起重要作用，檢測(cè)血清抗Hp IgG抗體對(duì)胃癌篩查和早期診斷具有積極意義。胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的前體，血清PG含量作為胃癌高危人群初篩手段日益受到重視［1］，而近年來(lái)國(guó)內(nèi)缺乏Hp感染狀況和血清PG含量的相關(guān)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，對(duì)吉林省長(zhǎng)春地區(qū)人群進(jìn)行檢測(cè)，分析了血清抗Hp IgG和PG水平與胃黏膜病變的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2008年10月至2011年2月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸外科進(jìn)行手術(shù)治療的非賁門(mén)部的胃癌患者。所有患者均經(jīng)過(guò)病理診斷確診，術(shù)前均未接受化學(xué)治療和其他治療。同時(shí)選取同時(shí)期在吉林大學(xué)第一醫(yī)院健康體檢中心體檢的健康人群作為對(duì)照組（年齡≥35歲）。既往有腫瘤病史者予以排除。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。征得研究對(duì)象的知情同意并簽屬知情同意書(shū)。

1.2 樣本采集和血清測(cè)定

抽取空腹靜脈血4ml，室溫靜置30min后離心，－80℃保存血清。胃癌組患者均在術(shù)前采集樣本。檢測(cè)血清中Hp IgG抗體確定Hp菌的感染狀態(tài)。分別測(cè)定血清胃蛋白酶原I和II的水平。依據(jù)國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)，采用PGI≤82.3μg／L，同時(shí)PGI／PGII≤6.05作為萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。以上檢測(cè)均用ELISA試劑盒（Biohit公司，芬蘭）進(jìn)行盲法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)于計(jì)量資料，因其不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位數(shù)）描述分布情況，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較兩組間差異。多個(gè)樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用非條件Logistic回歸分析計(jì)算胃癌相關(guān)因素的OR值及其95%可信區(qū)間。以雙側(cè)P≦0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 18.0軟件。

2 結(jié)果

本研究共納入胃癌患者450例，其中男324例（72.0%），女126例（28.0%），中位年齡61歲（54－70）。45歲以下28例（6.2%），45－65歲241例（53.6%），65歲以上181例（40.2%）；胃癌 TNM分期Ⅰ期64例（14.2%），Ⅱ期182例（40.4%），Ⅲ期145例（32.2%），Ⅳ期59例（13.1%）。對(duì)照組1072例，其中男630例（58.8%），女442例（41.2%），中位年齡49歲（45－55）。45歲以下261例（24.3%），45－65歲722例（67.4%），65歲以上89例（8.3%）。胃癌組和對(duì)照組相比，男性比例，中高齡者顯著高于對(duì)照組。

2.1 幽門(mén)螺桿菌感染率

胃癌組的Hp感染陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組（69.1%vs.52.4%，P＜0.001）。男性稍高于女性，按年齡變化，顯示出感染率先升高又降低的趨勢(shì)。臨床病理分期顯示：Ⅰ期，Ⅱ期胃癌患者的Hp感染率高于Ⅲ期和Ⅳ期患者（73.6%vs.63.7%，P＝0.02）（表1）。雖然我們觀察到隨著分化程度的降低，Hp感染陽(yáng)性率有升高的趨勢(shì)，但不同腫瘤分化（高分化50.0%，中分化69.8%，低分化72.9%，P＝0.47），病理類(lèi)型和腫瘤部位都未見(jiàn)顯著差異。同時(shí)，在胃癌組和對(duì)照組中抗Hp IgG抗體值與性別和年齡無(wú)關(guān)。

表1 胃癌組和對(duì)照組的幽門(mén)螺桿菌感染陽(yáng)性率比較

2.2 血清胃蛋白酶原的水平

胃癌組患者血清中PGI水平與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.532），PGII的水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.001），同時(shí)PGI與PGII的比值明顯下降（P＜0.001）（表2）。在對(duì)照組，Hp感染陽(yáng)性者的PGI水平高于 Hp陰性者（中位數(shù)：99.0μg／l vs.78.9 μg／l，P＜0.001），但在胃癌組中PG 濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（93.2μg／l vs.93.6μg／l，P＝0.78）。PGII水平在胃癌組和對(duì)照組均顯示Hp感染陽(yáng)性者高于Hp陰性者的傾向（胃癌組：18.4vs.13.3，P＝0.002；對(duì)照組：17.1vs.7.5，P＜0.001），PGI／PGII的比值在Hp感染陽(yáng)性者低于Hp陰性者（胃癌組：5.1vs.6.2，P＝0.01；對(duì)照組6.0vs.10.4，P＜0.001）（表3）。采用 PGI≤82.3μg／l，同時(shí) PGI／PGII≤6.05作為萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，胃癌組中符合萎縮性胃炎診斷者明顯高于對(duì)照組（145例31.4%vs 111例10.4%，P＜0.001）。同時(shí)，在對(duì)照組中，Hp感染陽(yáng)性者被診斷為萎縮性胃炎的比例也明顯高于 Hp陰性者（15.0%vs 5.3%，P＜0.001）。進(jìn)而，在胃癌分期與PG水平的比較中，顯示PGI和腫瘤TNM分期相關(guān)，與Ⅰ期比較，Ⅱ，Ⅳ期胃癌患者的血清PGI濃度顯著降低（表4）。

表2 胃癌組和對(duì)照組血清胃蛋白酶原水平的比較

表4 胃癌分期和血清PG水平的比較

2.3 胃癌危險(xiǎn)性的多因素回歸模型

多因素非條件Logistic回歸模型顯示，在調(diào)整年齡和性別因素后，Hp感染（OR＝2.01，95%CI：1.53－2.64）和萎縮 性胃炎 （OR＝2.76，95%CI：2.00－3.80）是罹患胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）已于1994年將幽門(mén)螺桿菌列為胃癌發(fā)病的I類(lèi)致病原［3］。Hp感染與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，不同年齡組的感染率不同。Hp感染→慢性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸化生→異型增生→胃癌的病程模式已被普遍接受。在本研究中，胃癌組的總體Hp菌抗體陽(yáng)性率為69.1%，在青年胃癌患者中Hp感染率達(dá)78.6%，明顯高于對(duì)照組（51.0%）。研究結(jié)果顯示：與20年前相比，Hp慢性感染依然處于較高水平，在不同年齡段，胃癌組的陽(yáng)性率均高于對(duì)照組，Hp感染與各年齡段胃癌發(fā)病顯著相關(guān)，尤其是青年胃癌。本研究依據(jù)國(guó)人研究結(jié)果，采用PGI≤82.3μg／l同時(shí)PGI／PGII≤6.05作為萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)胃癌組診斷為萎縮性胃炎的比例高于對(duì)照組，提示Hp菌感染造成萎縮性胃炎，促進(jìn)了胃癌的發(fā)生。

PG作為胃蛋白酶的前體，可分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種主要類(lèi)型，均由胃底和胃體的主細(xì)胞核頸粘液細(xì)胞分泌。PGII也可由胃竇幽門(mén)腺和近端十二指腸Brunner腺產(chǎn)生。既往研究表明，血清中PG水平能夠反映胃黏膜功能狀態(tài)，低血清PG可以作為萎縮性胃炎診斷的血清標(biāo)志物。輕度胃炎導(dǎo)致循環(huán)中的PGI和PGII濃度升高，隨著胃炎進(jìn)展，主細(xì)胞被幽門(mén)腺取代，形成“假幽門(mén)化生”。PGII水平持續(xù)升高，同時(shí)PGI水平降低，從而使PGI／PGII比值降低［4］。PG的不同水平提示著胃黏膜的不同疾病狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，血清中PGI水平在胃癌組和對(duì)照組無(wú)顯著差異，而PGII水平則胃癌組明顯高于對(duì)照組，導(dǎo)致胃癌組的PGI／PGII的比值明顯低于對(duì)照組。這與國(guó)內(nèi)孫麗萍等的研究結(jié)果一致［5］，本研究結(jié)果提示：在國(guó)人血清學(xué)研究中，與PGI水平相比，PGII可能成為更具潛力的胃癌高危人群篩查標(biāo)記物［6］。

本研究與日本的研究結(jié)果相比，胃黏膜萎縮發(fā)生率較低，其原因可能與研究人群不同，其遺傳背景和生活背景不同，即使同樣Hp感染，也會(huì)導(dǎo)致胃黏膜萎縮程度存在差異。另外也可能與使用的ELISA試劑和測(cè)定方法不同相關(guān)［7］。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)：隨著胃癌的進(jìn)展，PGI水平隨TNM分期逐漸降低，可能與胃黏膜萎縮加重有關(guān)，其機(jī)制尚不明?？傊?，血清學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)是Hp感染胃炎和胃癌的重要篩查和觀測(cè)指標(biāo)之一，其對(duì)胃癌早期篩查的作用，仍有待于進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究。

［1］張祥宏，黃 飚，王俊靈，等.胃癌高發(fā)區(qū)居民血清胃蛋白酶原水平與胃黏膜病變的關(guān)系［J］.中華腫瘤雜志，2006，28（7）：507.

［2］曹 勤，冉志華，蕭樹(shù)東，等.血清胃蛋白酶原、胃泌素－17和幽門(mén)螺桿菌IgG抗體篩查萎縮性胃炎和胃癌［J］.胃腸病學(xué)，2006，11（7）：388.

［3］International Agency for Research on Cancer.Schistosomes，liver flukes and Helicobacter polori.In IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.Lyon：IARC Monograph，1994：218.

［4］孫麗萍，宮月華，王 蘭，等.遼寧莊河地區(qū)居民血清胃蛋白酶原含量檢測(cè)分析［J］.中華消化雜志，2006，26（10）：649.

［5］胡仁靜，嚴(yán)子和，沈洪遠(yuǎn)，等.血清胃蛋白酶原在胃癌診斷中的價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（10）：1650.

［6］He CY，Sun LP，Gong YH，et al.Serum pepsinogen II：a neglected but useful biomarker to differentiate between diseased and normal stomachs.J Gastroenterol Hepatol［J］.2011，26（6）：1039.

［7］Miki K.Gastric cancer screening by combined assay for serum anti－Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels－“ABC method".Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci［J］.2011，87（7）：405.