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    4-(10-乙酰氧基-2-癸烯?;?哌嗪季銨鹽的合成及其抗菌活性

    2012-11-21 08:00:30蘇桂發(fā)鄭志兵覃江克鄧業(yè)成
    合成化學(xué) 2012年3期
    關(guān)鍵詞:季銨鹵代烴哌嗪

    蘇桂發(fā), 農(nóng) 娟, 鄭志兵, 覃江克, 唐 煌, 鄧業(yè)成

    (1. 廣西師范大學(xué) a. 化學(xué)化工學(xué)院 藥用資源化學(xué)與藥物分子工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;b. 生命科學(xué)學(xué)院,廣西 桂林 541004; 2. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 毒物藥物研究所,北京 100850)

    很多哌嗪類化合物具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗精神病、抗糖尿病、抑制心血管、治療阿爾茨海默病等生物活性[1~5], 不少藥物如環(huán)丙沙星、氟喹諾酮類藥物、利福平、利福噴丁、左羥基丙哌嗪、鹽酸西替利嗪、三氟拉嗪等都含有哌嗪結(jié)構(gòu)。哌嗪季銨鹽類化合物具有抗腫瘤活性[6~8]、鎮(zhèn)痛活性和鎮(zhèn)靜活性[9]。最近Han等[10]報道將長鏈羧酸與烷基哌嗪酰化后再與鹵代烴反應(yīng)得到的哌嗪類季銨鹽,具有顯著的生物活性。

    蜂王酸[10-羥基-2-癸烯酸(1)]具有明顯的抗腫瘤作用,它通過刺激環(huán)狀-磷腺苷的合成, 使蛋白質(zhì)螺旋結(jié)構(gòu)和氨基酸序列正?;? 從而使受腫瘤破壞的結(jié)構(gòu)正?;? 最終達(dá)到對癌細(xì)胞的抑制[11]。

    本文根據(jù)生物活性疊加和分子拼接原理, 以1為原料, 經(jīng)酯化、與己基哌嗪酰化后再與鹵代烴(4a~4h)進(jìn)行季銨化反應(yīng), 合成了8個4-(10-乙酰氧基-2-癸烯?;?哌嗪季銨鹽(5a~5h, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR, IR和MS表征。并初步測定了5對乙酰膽堿酯酶(AChE),丁酰膽堿酯酶(BuChE),金黃色葡萄球菌的抑制作用。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    Bruker 500 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet ESP 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);ESQUIRE HTC型離子阱質(zhì)譜儀;Bio-Tek ELX 808型酶標(biāo)儀。

    1,北京偶合科技有限公司;1-己基哌嗪,百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司;AChE和BuChE, Sigma公司;乙酸酐使用前重蒸;其余所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

    1.2 合成

    (1) 10-乙酰氧基-2-癸烯酸(2)的合成

    在圓底燒瓶中加入1 9.30 g(50 mmol)和醋酐9.43 mL(100 mmol),攪拌下回流(100 ℃)反應(yīng)1 h[TLC跟蹤,展開劑:V(甲醇) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2 ∶10]。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(丙酮) ∶V(石油醚)=1 ∶20]分離得淡黃色油狀液體2 9.51 g,產(chǎn)率83.4%。

    (2) 4-(10-乙酰氧基-2-癸烯?;?哌嗪(3)的合成

    在圓底燒瓶中加入2 2.28 g(10 mmol)和二氯甲烷30 mL,攪拌下緩慢滴加SOCl21.46 mL(20 mmol),滴畢,反應(yīng)10 h。冷卻至0 ℃,攪拌下緩慢滴加己基哌嗪(20 mmol),滴畢,于0 ℃反應(yīng)1 h[TLC跟蹤,展開劑:V(甲醇) ∶V(氯仿)=1 ∶10]。加氯仿30 mL,用10%NaOH溶液調(diào)至pH 13, 用氯仿(2×10 mL)萃取,合并萃取液,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2]分離得淡黃色油狀液體32.96 g,產(chǎn)率77.8%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 6.69~6.10(m, 1H, c-H), 6.44(d,J=15.0 Hz, 1H, d-H), 4.06(t,J=6.6 Hz, 2H, a-H), 3.55~3.45(m, 4H, e,g-H), 2.35~2.23(m, 6H, f,h,i-H), 2.21~2.14(m, 2H, b-H), 2.00(s, 3H, CH3in Ac), 1.60~1.22(m, 18H, CH2), 0.87(t,J=6.5 Hz, 3H, j-H);13C NMR(DMSO-d6)δ: 170.8, 164.8, 145.6, 121.1, 64.2, 64.1, 58.2, 53.7, 53.0, 45.5, 32.0, 31.7, 28.9, 28.8, 28.6, 28.3, 27.0, 26.6, 25.8, 22.5, 21.2, 14.3; IRν: 1 739, 1 659(C=O), 1 621(C=C), 1 244(C-O-C) cm-1; ESI-MSm/z: 381.22{[M+H]+}。

    (3) 1-正己烷-1-烷基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯?;?哌嗪(5a~5h)的合成(以5a為例)

    在圓底燒瓶中依次加入350 mL(2 mmol),氯仿30 mL和碘甲烷(4a) 4 mmol,攪拌下于65 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)[TLC跟蹤,展開劑:V(甲醇) ∶V(氯仿)=1 ∶10]。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(甲醇) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶10]分離得5a。用類似方法合成5b~5h,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1,表征數(shù)據(jù)見表2。

    表 1 合成5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Experimental results of synthesizing 5

    表 2 5的表征數(shù)據(jù)*Table 2 Characteristic data of 5

    續(xù)表2

    Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ(J/Hz)IR ν/cm-15d8.40(d, J=8.6, 2H, ArH), 7.88(d, J=8.5, 2H, ArH), 6.94~6.84(m, 1H, c-H), 6.49(d, J=15.1, 1H, d-H), 4.91(s, 2H, k-H), 4.43~4.22(m, 2H, f-H), 4.07(t, J=6.7, 2H, a-H), 4.03~3.73(m, 2H, h-H), 3.69~3.52(m, 4H, e,g-H), 3.46(t, J=8.2, 2H, i-H), 2.33~2.23(m, 2H, b-H), 2.04(s, 3H, CH3 in Ac), 2.02~1.94(m, 2H, CH2), 1.71~1.59(m, 2H, CH2), 1.54~1.33(m, 14H, CH2), 0.97(t, J=7.0, 3H, j-H)172.3, 167.2, 150.0, 149.1, 134.9, 134.9, 134.1, 124.5, 124.5, 119.6, 64.9, 63.1, 57.9, 57.6, 39.6, 36.0, 32.6, 31.6, 29.3, 29.2, 28.9, 28.5, 26.1, 26.1, 22.7, 22.1, 20.1, 13.51 731(C=C), 1 656(C=C), 1 609(C=C), 1 526(Ar-NO2), 1 349(Ar-NO2), 1 249(C-O-C), 1 040(C-O-C)5e7.74(d, J=8.2, 2H, ArH), 7.52(d, J=8.1, 2H, ArH), 6.92~6.85(m, 1H, c-H), 6.49(d, J=15.1, 1H, d-H), 4.75(s, 2H, k-H), 4.41~4.21(m, 2H, f-H), 4.07(t, J=6.6, 2H, a-H), 4.03~3.71(m, 2H, h-H), 3.64~3.47(m, 4H, e,g-H), 3.39(t, J=8.3, 2H, i-H), 2.33~2.24(m, 2H, b-H), 2.04(s, 3H, CH3 in Ac), 1.98~1.90(m, 2H, CH2), 1.70~1.49(m, 4H, CH2), 1.49~1.33(m, 12H, CH2), 0.97(t, J=6.7, 3H, j-H)171.6, 166.6, 148.5, 134.5, 134.5, 132.4, 132.4, 125.8, 125.2, 119.0, 64.3, 63.1, 57.0, 56.7, 39.1, 35.4, 32.0, 31.0, 28.7, 28.6, 28.3, 27.9, 25.5, 25.5, 22.1, 21.4, 19.5, 12.81 733(C=O), 1 656(C=O), 1 612(C=C), 1 246(C-O-C), 1 040(C-O-C)5f7.60~7.56(m, 2H, ArH), 7.37~7.32(m, 2H, ArH), 6.70~6.55(m, 1H, c-H), 6.45(d, J=14.6, 1H, d-H), 4.71(s, 2H, k-H), 4.12~4.10(m, 2H, f-H), 3.96(t, J=6.6, 2H, a-H), 3.92~3.42(m, 2H, h-H), 3.41~3.29(m, 4H, e,g-H), 2.18~2.14(m, 2H, b-H), 1.97(s, 3H, CH3 in Ac), 1.79~1.77(m, 2H, CH2), 1.55~1.29(m, 4H, CH2), 1.30~1.20(m, 12H, CH2), 0.86(t, J=7.0, 3H, j-H)170.9, 165.3, 163.7(d, J=246.8), 147.3, 135.8, 135.8, 124.1, 120.3, 116.6, 116.5, 64.2, 62.5, 57.0, 56.0, 39.1, 35.6, 32.1, 31.1, 28.9, 28.8, 28.6, 28.2, 25.8, 25.7, 22.3, 21.4, 21.2, 14.21 732(C=O), 1 656(C=O), 1 606(C=C), 1 235(C-O-C), 1 036(C-O-C)5g7.45(d, J=8.0, 2H, ArH), 7.38(d, J=7.9, 2H, ArH), 6.93~6.86(m, 1H, c-H), 6.49(d, J=15.0, 1H, d-H), 4.70(s, 2H, k-H), 4.38~4.20(m, 2H, f-H), 4.07(t, J=6.6, 2H, a-H), 4.02~3.71(m, 2H, h-H), 3.61~3.47(m, 4H, e,g-H), 3.38~3.31(m, 2H, NCH2), 2.43(s, 3H, l-H), 2.33~2.26(m, 2H, b-H), 2.04(s, 3H, CH3 in Ac), 1.99~1.89(m, 2H, CH2), 1.70~1.48(m, 4H, CH2), 1.45~1.34(m, 12H, CH2), 0.97(t, J=6.9, 3H, j-H)171.6, 166.6, 148.5, 141.4, 132.5, 132.5, 129.8, 129.8, 123.6, 119.0, 64.2, 63.7, 56.9, 56.5, 39.1, 35.6, 32.0, 31.0, 28.7, 28.6, 28.2, 27.9, 25.5, 25.5, 22.1, 21.4, 19.9, 19.4, 12.81 735(C=O), 1 657(C=O), 1 615(C=C), 1 245(C-O-C), 1 038(C-O-C)5h7.42(d, J=8.5, 2H, ArH), 7.06(d, J=8.5, 2H, ArH), 6.85~6.77(m, 1H, c-H), 6.35(d, J=15.2, 1H, d-H), 4.54(s, 2H, k-H), 4.29~4.08(m, 2H, f-H), 4.03(t, J=6.6, 2H, a-H), 3.91~3.60(m, 5H, h,l-H), 3.54~3.36(m, 4H, e,g-H), 3.31~3.23(m, 2H, i-H), 2.24~2.17(m, 2H, b-H), 2.02(s, 3H, CH3 in Ac), 1.89~1.78(m, 2H, CH2), 1.61~1.37(m, 4H, CH2), 1.36~1.21(m, 12H, CH2), 0.84(t, J=6.9, 3H, j-H)175.4, 169.1, 161.7, 151.1, 135.1, 135.1, 119.4, 119.2, 115.6, 115.6, 66.4, 64.9, 57.1, 56.3, 40.2, 36.6, 32.6, 31.2, 28.8, 28.7, 28.4, 28.3, 28.0, 25.8, 25.7, 22.5, 21.8, 21.2, 13.91 731(C=O), 1 655(C=O), 1 612(C=C), 1 255(C-O-C), 1 032(Ar-O-C)

    *5e和5g以CD3OD為溶劑; 其余以D2O為溶劑

    2 結(jié)果與討論

    2.1 鹵代烴的活性對季銨化反應(yīng)的影響

    季銨化反應(yīng)時,所用的鹵代烴必須是活性較高的烯丙基類鹵代烴或碘甲烷。我們曾嘗試過3與溴乙烷、4-溴-1-丁烯的反應(yīng),回流一周仍得不到季銨鹽。當(dāng)取代芐鹵的對位為甲氧基(4h)時,季銨化反應(yīng)所用的時間比其它取代的芐鹵所用的時間要長,可能是由于甲氧基為強(qiáng)供電子基,使鹵代烴α-C上的電正性下降,致使季銨化反應(yīng)速率下降。

    2.2 表征數(shù)據(jù)分析

    5f的13C NMR譜圖多出一個吸收峰,這是因?yàn)?f含一個氟原子,在13C質(zhì)子寬帶去偶譜中,19F與13C的一鍵偶合的偶合常數(shù)很大,一般在150 Hz~350 Hz,其偶合裂分符合N+1規(guī)律[13]。在5f的13C NMR譜圖中表現(xiàn)為一鍵偶合,出現(xiàn)在163.7(d,J=246.8 Hz)處。

    2.3 5的抑菌活性

    采用涂布法測定抑菌活性,試驗(yàn)菌為金黃色葡萄球菌,牛肉膏蛋白胨作為培養(yǎng)基,接種后于37 ℃培養(yǎng)48 h,肉眼觀察試管內(nèi)細(xì)菌生長情況。5的初步抗菌試驗(yàn)結(jié)果見表3。由表3可見,在用藥量為0.5 g·L-1時,除5a對金黃色葡萄球菌基本沒有抑菌活性外,5b~5h都對金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用;其中5c,5e和5f在用藥量為0.05 g·L-1時對金黃色葡萄球菌就有較好的抑菌效果。

    表 3 5對金黃色葡萄球菌的抑菌活性*Table 3 Antibacterial activities of 5 against Staphylococcus aureus

    *“++++”: strong antibacterial activity, almost no bacterial growth was observed; “+”: the more of the stronger antibacterial activity it possess; “-”: no antibacterial activity;a0.5 g·L-1;b0.05 g·L-1

    我們曾用甲基哌嗪和乙基哌嗪代替己基哌嗪,合成了另外兩個系列的哌嗪季銨鹽,它們的水溶性非常好,脂溶性不太好,對金黃色葡萄球菌的抑菌能力都比相應(yīng)的己基哌嗪季銨鹽弱;這可能是甲基哌嗪和乙基哌嗪季銨鹽不能有效地通過細(xì)胞膜內(nèi)壁,因此對金黃色葡萄球菌的抑菌能力較弱。而己基哌嗪系列季銨鹽的水溶性和脂溶性相對適中,表現(xiàn)出對金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用。

    2.4 5的抗膽堿酯酶活性

    5的抗膽堿酯酶活性采用改進(jìn)的Ellman法[12]于37 ℃測定,使用數(shù)據(jù)分析Origin軟件求出抑制酶活力50%時的抑制劑濃度(IC50/μmol·L-1),結(jié)果見表4。從表4可以看出,大部分5都表現(xiàn)出對AChE和BuChE較強(qiáng)的抑制能力,其中5c對AChE的抑制能力最強(qiáng)(IC50=4.23 μmol·L-1);5e對BuChE的抑制效果最好(IC50=2.81 μmol·L-1)。引入不同的R取代基對AChE與BuChE的抑制能力不同,引入芳基比引入直鏈烴基的抑制作用好,這可能是引入結(jié)構(gòu)較大的芳香烴基后,在空間上更有利于化合物與酶的吻合,結(jié)合力增強(qiáng),尤其是BuChE的?;诖華ChE大,更需要大體積、剛性的芳香取代基[14]。

    表 4 5對膽堿酯酶的抑制活性Table 4 Inhibitory activities of 5 against cholinesterase

    綜上所述,5c和5e對金黃色葡萄球菌的抑菌活性和抗膽堿酯酶活性都比較好,含F(xiàn)原子的5f對金黃色葡萄球菌也有較好的抑制作用。

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