5-羥基黃酮類衍生物的合成

于小鳳， 夏洪城， 陳美琳， 羅 明， 蘇 亞

(江蘇大學 藥學院,江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

黃酮類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用[1]。黃酮結構中的5-位羥基對其生物活性具有重要的作用[2～3]。

研究[4]表明，黃酮類化合物的抗細菌和抗真菌作用在于3-位芳甲酰基團的存在。為此，本文以2′,6′-二羥基苯乙酮(1)為起始原料，設計并合成了3-芳甲?；?5-羥基黃酮衍生物(4a～4d)和5-羥基黃酮衍生物(4e～4h)(Scheme 1)。 1與芳酰氯(2a～2h)經(jīng)O-?；虰aker-VenKataraman重排制得(3a～3e)；3在濃硫酸的催化下發(fā)生環(huán)合反應合成了4a～4d或4e～4h(其中4b,4d和4e為新化合物)，其結構經(jīng)1H NMR和MS表征。4的合成，為其生物活性篩選奠定基礎。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀(溫度未經(jīng)校正)；Bruker ARX-300 MHz或Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Finnigan LCQ型液相色譜-質譜聯(lián)用儀(LC-MS)。

所用試劑均為分析純;其中丙酮經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1)3的合成通法

在反應瓶中加入1 4.5 g(30 mmol)，無水碳酸鉀30 g(220 mmol)及丙酮150 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加2 60 mmol,滴畢,回流反應12 h。冷卻，抽濾，濾餅用少量丙酮洗滌,加入10%乙酸530 mL中，充分攪拌，有大量CO2氣體放出，有黃色固體沉淀析出，攪拌至沉淀完全折出(2 h);抽濾，濾餅用水洗，干燥后經(jīng)丙酮重結晶得黃色固體3a～3h。

CompabcdefghAr - - -MeO -Cl -Cl - -F -NO2

Scheme1

(2) 4的合成通法

在錐形瓶中加入3 25 mmol和濃硫酸36.6 mL，冰浴冷卻下攪拌反應4 h。倒入大量冰水中，析出白色固體，抽濾，濾餅加入5%碳酸鉀溶液(150 mL)中，煮沸1 h;冷卻，析出固體,抽濾，濾餅用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇重結晶)=4 ∶1]重結晶得黃色固體4a～4d或4e～4h)。

4a: 產(chǎn)率73.1%, m.p.173 ℃～174 ℃(173 ℃～174℃[18])；1H NMRδ： 6.89(d,J= 8.4 Hz， 1H), 7.06(d,J=8.4 Hz， 1H)， 7.96(m， 2H), 7.37～7.68(m， 9H)。

4b: 產(chǎn)率64.9%, m.p.186 ℃～187 ℃；1H NMRδ: 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 6.88(m, 2H), 7.14(m, 4H), 7.29(m, 3H), 7.59(m, 2H)； ESI-MSm/z: 39, 65, 91, 108, 119, 137, 235, 263, 279, 353, 370。

4c: 產(chǎn)率69.3%, m.p.190 ℃～192 ℃(189 ℃～190 ℃[18])； 1H NMRδ： 3.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.82(d,J=8.29 Hz, 2H), 6.91～7.00(m, 4H), 7.77(d,J=7.76 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(m, 3H); ESI-MSm/z: 403。

4d: 產(chǎn)率53.6%, m.p.>280 ℃;1H NMRδ： 12.12(s, 1H), 6.96(dd,J=0.69 Hz, 0.81 Hz, 1H), 6.87(dd,J=0.81 Hz, 0.84 Hz, 1H)， 7.19～7.38(m, 7H)， 7.60(t, 1H), 7.45～7.53(m, 2H); ESI-MSm/z: 411。

4e: 產(chǎn)率56.8%, m.p.172 ℃～173 ℃;1H NMRδ： 12.46(s, 1H), 7.91(s, 1H)， 7.78(d,J=7.59 Hz, 1H)， 6.72(s, 1H), 7.45～7.60(m, 3H), 7.02(d,J=8.37 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.2 Hz, 1H); ESI-MSm/z: 273。

4f: 產(chǎn)率55.7%, m.p.181 ℃～182 ℃(183 ℃～185℃[5]);1H NMRδ： 2.44(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.80(d,J=8.37 Hz, 1H), 6.99(d,J=8.37 Hz, 1H)， 7.32(d,J=8.22 Hz, 2H), 7.53(t, 1H), 7.80(d,J=8.22 Hz, 2H), 12.61(s, 1H); ESI-MSm/z: 253。

4g: 產(chǎn)率47.2%, m.p.(Amorph)[19];1H NMRδ： 12.53(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.23(m, 2H), 6.98(dd,J=0.84 Hz, 0.87 Hz, 2H), 6.82(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H); ESI-MSm/z: 257。

4h: 產(chǎn)率54.1%, m.p.294 ℃～297 ℃(296 ℃～298℃[5])。

2 結果與討論

Baker-Venkataraman反應[5～9]具有反應較為溫和、操作簡單、原料易得等優(yōu)點，一直是合成黃酮的常用方法。可用叔丁醇鉀[9]、碳酸鉀[10]、有機鋰試劑[11，12]、相轉移催化劑[13]等代替氫氧化鉀、吡啶等經(jīng)典的堿性催化劑，不需分離純化鄰芳甲酰氧基苯乙酮中間體，直接處理可得到取代的1,3-丙二酮，進而環(huán)合成黃酮。但由于有機鋰操作需在低溫下進行，且試劑較貴；相轉移催化劑較貴，且常使用苯作為溶劑，毒性較大；叔丁醇鉀適合大量合成，但也較貴；相對面言，碳酸鉀作為催化劑具有反應條件溫和，操作簡便等優(yōu)點[14，15]。

本文在相關文獻[16]方法的基礎上，以1與2在丙酮和無水碳酸鉀中一步制得Baker-Venkataraman重排產(chǎn)物3。環(huán)合反應采用濃硫酸冰浴反應4 h代替硫酸、醋酸加熱反應12 h的方法[14,15]方法，既縮短了反應時間，又簡化了實驗操作。所得環(huán)合產(chǎn)物4用乙酸酯、乙醇重結晶即可。利用上述改進的Baker-Venkataraman反應，2與1反應生成的主產(chǎn)物可能是5-羥基黃酮衍生物，也可能是3-芳甲?；?5-羥基黃酮衍生物。因此本論文以1與2反應，分析產(chǎn)物的規(guī)律，并得到一系列黃酮類化合物進行生物活性篩選，為新藥開發(fā)奠定基礎。

從反應機理[20]可知，1與2經(jīng)Baker-Venkataraman重排可以得到5-羥基黃酮，也可以合成3-芳甲?；S酮。在文獻[5～7]方法中，1與不同位置取代的苯甲酰氯在堿性(氫氧化鉀或碳酸鉀)條件下經(jīng)Baker-Venkataraman重排得到的主產(chǎn)物為3-芳甲酰基-5-羥基黃酮，但隨反應時間延長[5]，5%碳酸鉀溶液中加熱回流[6]后得到的主產(chǎn)物則為5-羥基黃酮。本文間位、對位取代的苯甲酰氯(2e～2h)與1反應得到5-羥基黃酮化合物。與文獻[5～7]不符，可能是因為在濃硫酸冰浴條件下環(huán)合，使反應停留在Ⅰ階段。鄰位取代苯甲酰氯(2a～2d)與1反應得到的主產(chǎn)物為3-芳甲酰基-5-羥基黃酮，雖然是在相同的冰浴條件下環(huán)合，但由于鄰位取代基團位阻的影響促使Ⅰ向Ⅱ轉變(Scheme 2)，進而生成3-芳甲?；?5-羥基黃酮。

Scheme2

苯甲酰氯(1a)與1在Baker-Venkataraman重排后一步就直接生成3-芳甲?；?5-羥基黃酮，與文獻[5～7]報道相符?？梢姺磻獣r間、反應溫度、空間位阻，甚至重結晶溶劑[8]對最終主產(chǎn)物的形成都會產(chǎn)生影響。

本文用改進的Baker-Venkataraman重排法對5-羥基黃酮類衍生物的合成提供了一種簡便的方法。

[1] Middleton E J， Kandaswami C， Theoharides T C. The effect of flavonoids on mammalian cells:Implications for inflammation,heart disease and cancer[J].Pharmaco Rev, 2000, 52:673-751.

[2] Pietta P G. Flavonoids as antioxidants.[J].J Nat Prod,2000,63:1035-1042.

[3] Guz N R, Stermitz F R, Johnson J B,etal. BeesonTD,flavonolignan and flavone inhibitors of a staphylococcus aureus multidrug resistance pump:Structure activity relationships[J].J Med Chem,2001,44(2):261-268.

[4] Hogale M B, Pawar B N， Nikai B P. Synthesis and biological activity of some new flavones[J].J Indian Chem Soc,1987,64:486-487.

[5] Diana C G A Pinto， ArturM S Silva, Lúcia M P M Almeida,etal. 3-Aroyl-5-hydroxy flavones:Synthesis and transformation into aroylpyrazoles[J].Eur J Org Chem,2002:3807-3815.

[6] Ganguly A K， Kaur S， Mahata P K，etal. Synthesis and properties of 3-acyl-γ-pyrones,a novel class of flavones and chromones[J].Tetrahedron Leters,2005,46:4119-4121.

[7] Ana M Cardoso, ArturM S Silva, Cristina M F Barros,etal. 3-Aroyl-5-hydroxyflavones:Synthesis and mechanistic studies by mass spectrometry[J].Journal of Mass Spectrometry,1997,32:930-939.

[8] Wilson B. Molecular rearrangement of someO-acylox yacetophenones and the mechanism of the production of 3-acylchromones[J].J Chem Soc,1933:1381-1389.

[9] Ares Jeffrey J, Outt Pamela E, Kakodkar Sunil V. A convenient large-scale synthesis of 5-methoxyflavone and its application to analog preparation[J].J Org Chem,1993,58:7903-7905.

[10] Wu E S C, Cole T E, Davidson T A,etal. Flavones.2.Synthesis and strcture-activity relationship of flavodiol and its analogues,a novel class of antihypertensive agents with catecholamine depleting properties[J].J Med Chem,1989,32:183.

[11] Asoke B, Goomer Naresh C. A new synthesis of flavones[J].Synthesis,1980:874

[12] Mark C, Dhannpalan N. A method for the facile synthesis of ring-A hydroxylated flavones [J].Tetrahedron Lett,1990,31(45):6497-6500.

[13] Shabnam S, Makrandi J K, Grover S K. Synthesis of 5-and/or 7-hydroxyflavones using a modified phase transfer-catalysed Bake-Venkataraman transformation[J].Communication,1985:697.

[14] Grove S K, Jain A C, Mathar S K,etal. A simplified procedure for the synthesis of flavones,flavonoles,and 2-aroylcoumaran-3-ones[J].Indian J Chem,1963,1:382-385.

[15] Rama R A V, Telang S A, Madhavan N P. Mechanism of direct formation of flavones in Baker-Venkataraman transformation[J].J Chem Soc,1964,2:431-436.

[16] 于小鳳. 一氧化氮供體類化合物的合成及其生物活性研究[D].沈陽:沈陽藥科大學,2004.

[17] Looker J H, Hanneman W W. Physical and chemical properties of hydroxyflavones.II.3-Aroyl-5-hydroxyflavones.Synthetic and infrared spectral studies[J].J Org Chem,1962,27:3261-3263.

[18] Looker J H, Hanneman W W. Physical and chemical properties of hydroxyflavones.II.3-Aroyl-5-hydroxyflavones.Synthetic and infrared spectral studies[J].J Org Chem,1962,27:3261-3263.

[19] Frédéric Bois, Beney C, Mariotte A M. A one-step synthesis of 5-hydroxyflavones[J].Synlett,1999:1480-1482.

[20] Rama Rao A V, Telang S A， Madhavan Nair P. Mechanism of direct formation of flavones in Baker-Venkataraman transformation[J].Indian J Chem,1964，2:431-436.