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    降鈣素基因相關(guān)肽基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓易感性的關(guān)聯(lián)研究

    2012-11-15 12:47:42胡遠(yuǎn)東
    中國(guó)醫(yī)藥指南 2012年30期
    關(guān)鍵詞:易感性高血壓病多態(tài)性

    胡遠(yuǎn)東

    (貴州省人民醫(yī)院ICU,貴州 貴陽 550002)

    約80%左右的高血壓病是由多個(gè)基因的遺傳變異與環(huán)境因素共同作用所致的多基因疾病[1],降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是人類用分子遺傳學(xué)方法發(fā)現(xiàn)并在機(jī)體得到證實(shí)的神經(jīng)肽,是迄今發(fā)現(xiàn)的舒血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)。本研究通過對(duì)293例原發(fā)性高血壓患者及208例血壓正常者的基因型進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)CALCA基因多態(tài)性(SNP)與原發(fā)性高血壓易感性有關(guān)。

    1 材料與方法

    1.1 樣本來源

    原發(fā)性高血壓病例標(biāo)本來自2011~2012年貴州省人民醫(yī)院門診新發(fā)高血壓患者,排除非原發(fā)性高血壓、心肌病、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、2型糖尿病、慢性腎功能衰竭及其他心血管疾病患者。正常對(duì)照組來自貴州省人民醫(yī)院健康體檢者,排除高血壓病史。抽取每名研究對(duì)象靜脈血5ml,EDTA抗凝后離心分離血漿和血細(xì)胞并凍存,分別測(cè)定ADMA濃度和提取基因組DNA。同時(shí)記錄病例和對(duì)照組人群的基本資料和一般情況如性別、年齡、血壓、吸煙、身高、體重及糖尿病、高脂血癥、肝腎疾病等疾病史,并記錄肝腎功能等相關(guān)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果,以上資料錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。兩組之間的一般情況比較如表1。

    表1 高血壓病病例和對(duì)照人群一般情況比較

    1.2 研究方法

    提取外周血基因組DNA,PCR擴(kuò)增基因目標(biāo)片段,根據(jù)人CALCA基因組DNA序列,應(yīng)用軟件Primer設(shè)計(jì)PCR和基因分型引物,PCR擴(kuò)增CALCA基因T-692C的PCR產(chǎn)物,用限制性內(nèi)切酶PshAI進(jìn)行酶切消化,瓊脂糖凝膠電泳分析基因型。

    1.3 統(tǒng)計(jì)分析

    應(yīng)用LDA軟件檢驗(yàn)哈-溫平衡(HWE),單倍型的構(gòu)建采用Phase 2.0軟件進(jìn)行,單倍型標(biāo)簽SNP的確定采用SNP tag軟件進(jìn)行。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS11.5,病例與對(duì)照組基因型與等位基因頻率的比較采用χ2檢驗(yàn)。病例和對(duì)照組的臨床特性計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間的比較計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn),計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用非條件logistic回歸分析,對(duì)影響高血壓發(fā)病率的相關(guān)因素如年齡、性別、吸煙史、大量飲酒史、高脂血癥和高血壓病家族史的有無進(jìn)行校正,分析基因型與高血壓病易感性的關(guān)聯(lián)關(guān)系,計(jì)算出P值,比值比(Odds ratio,OR)及其95%的置信區(qū)間(Confidence index,CI)。P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義。

    2 結(jié) 果

    高血壓病組CALCA多態(tài)性位點(diǎn)TT、TC、CC基因型的頻率分別為:85.7%、12.6%、1.7%,對(duì)照組分別為92.8%、7.2%、0.0%(表2),基因型頻率符合Hardy-Weinberg平衡。高血壓病組與對(duì)照組CALCA T-692C基因型分布比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.286,P=0.038)。高血壓組C等位基因頻率為8.0%,對(duì)照組為3.7%。C等位基因在高血壓病以及對(duì)照組的分布差異有顯著性(P=0.023)。

    表2 高血壓病病例和對(duì)照人群中CALCA 基因T-692C多態(tài)位點(diǎn)基因型分布情況比較

    3 討 論

    CGRP不僅直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣通道、促進(jìn) NO釋放產(chǎn)生舒血管作用。還可抑制由炎癥因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖,對(duì)心血管系統(tǒng)功能表現(xiàn)出復(fù)雜和多樣的調(diào)節(jié)。CGRP也與其他血壓調(diào)節(jié)通路如去甲腎上腺素血管緊張素Ⅱ(AgiotensinⅡ)相互作用,共同調(diào)節(jié)全身外周阻力[5,7]。血管緊張素Ⅱ通過突觸前AgiotensinⅡ受體抑制CGRP能神經(jīng)功能,而 CGRP除可對(duì)抗AgiotensinⅡ的縮血管作用外,還能抑制醛固酮的分泌(尤其是AgiotensinⅡ引起的醛固酮的分泌)。上述假設(shè)已得到動(dòng)物模型和人體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)[2,3,4]。

    本研究中通過實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)了CALCA基因多態(tài)性與人群高血壓易感性有關(guān)的假設(shè),即CALCA T-692C位點(diǎn)的SNP與高血壓發(fā)病率相關(guān),該位點(diǎn)C等位基因攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。而在之前,類似的研究只有日本的一項(xiàng)關(guān)于CALCA第1個(gè)內(nèi)含子中的一個(gè)2bp的微缺失與原發(fā)性高血壓的易感性關(guān)系的研究探討過CALCA基因變異與原發(fā)性高血壓之間的關(guān)系[8]。而我們首次調(diào)查了CALCA T-692C 的SNP與中國(guó)漢族人群高血壓發(fā)病率的關(guān)系。但是,由于亞組樣本數(shù)量的限制,這些結(jié)果仍然是初步的,還需要進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模的研究。

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