解熱藥物相關(guān)的暴發(fā)性肝衰竭3例

蘇瑾文 孟麗娜 陳 玲 張玉想

解放軍309醫(yī)院結(jié)核ICU，北京 100091

解熱藥物相關(guān)的暴發(fā)性肝衰竭3例

蘇瑾文 孟麗娜 陳 玲 張玉想▲

解放軍309醫(yī)院結(jié)核ICU，北京 100091

目的 提高對(duì)藥物相關(guān)的暴發(fā)性肝衰竭（FLF）的認(rèn)識(shí)，對(duì)發(fā)熱的處理要謹(jǐn)慎用藥。 方法 總結(jié)3例患者服用解熱藥物后發(fā)生FLF的發(fā)病過(guò)程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、治療及預(yù)后。 結(jié)果3例患者均為女性，年齡21～45歲，病程中出現(xiàn)發(fā)熱后，病例1服用尼美舒利、快克膠囊和撲熱息痛，病例2服芬必得，病例3服清開(kāi)靈泡騰片和感冒退燒片，均在1周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭，1例治療后好轉(zhuǎn)，1例死亡，1例病危搶救后放棄治療。 結(jié)論 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和中藥退熱制劑有誘發(fā)肝衰竭的危險(xiǎn)，不宜盲目用來(lái)退熱。

急性肝衰竭；暴發(fā)性肝衰竭；發(fā)熱；非甾體類抗炎藥；中藥

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是指原無(wú)肝病的患者出現(xiàn)肝功能的突然喪失。嚴(yán)重急性肝損傷最可靠的征象是凝血功能障礙[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5]以及任何等級(jí)的肝性腦病，病程≤24周。許多患者在1周或更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)展至昏迷。ALF更適合稱為暴發(fā)性肝衰竭 （fulminant liver failure，F(xiàn)LF）或急性肝壞死[1]。在美國(guó)和西歐，急性肝衰竭的主要原因是藥物性肝損害[2]，在國(guó)內(nèi)主要是病毒性肝炎，但隨著用藥品種的增加，國(guó)內(nèi)藥物性肝衰竭時(shí)有發(fā)生。我院結(jié)核ICU于2011年7～8月收治了3例分別因服用非甾體類抗炎藥（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和中藥制劑退熱導(dǎo)致的FLF，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例資料

病例1，女，21歲，主因“間斷腹痛、腹瀉2個(gè)月余，眼黃、尿黃1周”于2011年7月21日入院，因意識(shí)不清1 d、凝血功能差于7月22日轉(zhuǎn)入結(jié)核ICU。2011年5月初患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛腹瀉，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，先服止瀉藥物，腹瀉緩解后應(yīng)用HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）方案抗結(jié)核治療。7月9日復(fù)查肝功能正常。7月13日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫 38～39℃，服尼美舒利分散片 2片，2次/d，共 3 d（尼美舒利膠囊用法：1～2粒，2次/d）。7月15日出現(xiàn)頭面部、軀干部皮疹，停尼美舒利分散片，查血常規(guī)正常，仍發(fā)熱，服快克膠囊1粒，共2次，撲熱息痛1～2片/次，共2 d，輸注左氧氟沙星4 d，之后體溫正常、皮疹消退。7月18日出現(xiàn)惡心、嘔吐、全身皮膚鞏膜黃染，外院查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）917 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST）857 IU/L，總膽紅素（TBIL）220.7 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）138.3 μmol/L。 7 月21日入我院，7月22日出現(xiàn)意識(shí)模糊，凝血功能異常轉(zhuǎn)入結(jié)核ICU，后轉(zhuǎn)為昏迷。既往體健，對(duì)“慶大霉素”過(guò)敏。查體：入院當(dāng)天生命體征平穩(wěn)，全身皮膚、鞏膜黃染，煩躁、亢奮，右肺呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，右下肺叩診呈濁音。肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音弱，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：胸部CT示雙肺上中下均可見(jiàn)斑片狀密度不均陰影，右側(cè)胸腔可見(jiàn)水樣密度影。腹腔CT可見(jiàn)肝臟縮小。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表1。入院診斷：急性肝衰竭；肝性腦?。焕^發(fā)型肺結(jié)核；結(jié)核性胸膜炎；低蛋白血癥。治療：血漿置換，激素，藥物聯(lián)合保肝退黃、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素促進(jìn)肝細(xì)胞再生，輸注白蛋白、血漿、凝血酶原復(fù)合物，降低血氨，腦細(xì)胞脫水，營(yíng)養(yǎng)支持和臟器功能支持等。預(yù)后：治療8 d因多臟器功能衰竭死亡。

病例2，女，45歲，主因“發(fā)熱伴嘔吐2個(gè)月，黃疸半個(gè)月，憋氣5 d”于2011年7月27日入院。入院2個(gè)月前發(fā)熱，最高39度，無(wú)規(guī)律熱，伴干嘔，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲示肝脾腫大，診斷膽囊炎，住院1個(gè)月抗炎治療無(wú)效（美羅培南，舒普深）。20多天前出院后仍發(fā)熱，服芬必得（最多3次/d，1片/次）退熱約1周。7月8日外院檢查發(fā)現(xiàn)黃疸、肝功能異常，ALT 87 IU/L，AST 81 IU/L，TBIL 65.9 IU/L，DBIL 47 IU/L。 5 d 前胸悶憋氣外院給予保肝、抗感染治療（腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰膽堿，門冬氨酸鉀鎂，頭孢他啶）。7月24日查凝血酶原時(shí)間（PT）19.4 s，凝血酶原活動(dòng)度（PA）44.9%，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）52.2 s，INR 1.79。 7 月 25 日查肝功能 ALT 37 IU/L，TBIL 190 IU/L，DBIL 149 IU/L。7月27日外院診斷血行播散型肺結(jié)核后轉(zhuǎn)入我院。入院時(shí)血氨110μmol/L，既往體健，查體：T 38.4℃，P 155 次/min，R 45 次/min，BP 108/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，全身皮膚及鞏膜黃染，雙肺呼吸急促，呼吸音粗，可聞及濕性啰音及少許哮鳴音，雙下肢水腫。輔助檢查：CT（6月14日）示肺紋理增重，紊亂，右肺下葉見(jiàn)兩個(gè)小結(jié)節(jié)。肝臟邊緣光滑，肝左、右葉大小比例如常，膽囊窩見(jiàn)少量滲出。CT（7月25日）：雙肺彌漫性小斑片、條索狀影，右側(cè)少量胸腔積液；肝臟增大，肝臟密度均勻性減低肝左葉不規(guī)則低密度影，邊緣不清；脾臟斑片狀低密度影。實(shí)驗(yàn)室檢查：7 月 27 日白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）14.66×106/L，中性粒細(xì)胞比率 （N%）95.5%。血?dú)猓篜O254mm Hg，PCO221mm Hg。肝腎功能和凝血功能見(jiàn)表1。入院診斷：肝功能衰竭；Ⅰ型呼吸衰竭；肺部感染；血行播散型肺結(jié)核；低蛋白血癥。治療：藥物聯(lián)合保肝，激素，補(bǔ)充白蛋白，擴(kuò)容，高流量吸氧。預(yù)后：入院次日血壓突然下降，意識(shí)喪失，搶救成功，但家屬放棄治療自動(dòng)出院。

病例3，女，21歲，主因“間斷咳嗽、咳痰伴發(fā)熱2月余，皮疹1周”于2011年7月14日入院。2011年5月15日患者因低熱、咳嗽、咳痰于外院診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，HRZE抗結(jié)核、護(hù)肝片保肝治療1個(gè)月。6月25日復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能正常。6月29日無(wú)誘因發(fā)熱，體溫39℃，外院按感冒治療，服清開(kāi)靈泡騰片3片，2次、感冒退燒片10片，3次。7月1日出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐。7月8日輸注左氧氟沙星注射液1 d。7月9日出現(xiàn)腹部、雙下肢皮疹，?？菇Y(jié)核藥，予保肝治療、比阿培南抗感染5 d。7月12日出現(xiàn)腹脹、雙下肢腫，皮疹增至全身。7月14日外院查AST 220.4 IU/L，ALT 148.9 IU/L，TBIL 193.5 μmol/L，DBIL 114.6 μmol/L，白蛋白（ALB）21.9 g/L，APTT 64.3 s，PT 33%，INR 2.34，轉(zhuǎn)入我院結(jié)核 ICU，當(dāng)時(shí)神志清，血氨137μmol/L。7月17日出現(xiàn)神志不清，譫妄煩躁，血氨217μmol/L，既往體健，查體：入院時(shí)生命體征平穩(wěn)，神志清楚，全身皮膚和鞏膜黃染，全身見(jiàn)大小不等片狀皮疹，雙下肺呼吸音低，腹部膨隆，肝肋下兩橫指，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音弱，雙下肢水腫。輔助檢查：肝臟超聲示肝實(shí)質(zhì)回聲稍粗，大量胸腹腔積液。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表1。入院診斷：急性肝衰竭；肝性腦??；繼發(fā)性肺結(jié)核；低蛋白血癥；多漿膜腔積液。治療：藥物聯(lián)合保肝退黃，激素，補(bǔ)充血漿、白蛋白、凝血酶原復(fù)合物，降低血氨，腦細(xì)胞脫水，營(yíng)養(yǎng)支持和臟器功能支持，引流胸腹腔積液。預(yù)后：治療50 d肝功能指標(biāo)正常，病情好轉(zhuǎn)出院。

表1 3例患者服藥情況和實(shí)驗(yàn)室峰值指標(biāo)

2 討論

藥物引起的肝衰竭占ALF的10%～52%，西方國(guó)家發(fā)生藥物性肝衰竭的主要原因是NSAIDs[3]。國(guó)內(nèi)引起重型藥物性肝損害的藥物分別為中藥或中成藥、抗結(jié)核藥聯(lián)用、抗生素等[4]。藥物性ALF發(fā)生機(jī)制包括直接的肝臟毒性和異質(zhì)性反應(yīng)[5]。FLF發(fā)生于用藥的1 d至1周之內(nèi)，臨床表現(xiàn)為腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙，可導(dǎo)致腦水腫、敗血癥，甚至死亡[6]，病死率高達(dá)90%以上[7]。

本文3例發(fā)生肝衰竭都在1周之內(nèi)，分別出現(xiàn)黃疸、肝性腦病和凝血功能障礙及MODS等，均屬于FLF。病例1和病例3抗結(jié)核期間肝功能正常，病例2在確診結(jié)核病前一直抗感染治療，期間未發(fā)現(xiàn)肝功能異常，3例均因發(fā)熱服退熱藥物之后出現(xiàn)肝功能異常，并且進(jìn)展極快，應(yīng)主要考慮為退熱藥物所誘發(fā)。其中病例1服用多種NSAIDs，包括尼美舒利、快克膠囊（含對(duì)乙酰氨基酚）、撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚片），肝衰竭進(jìn)展迅猛，短期內(nèi)肝臟大面積萎縮，可能存在多種藥物疊加的肝損傷過(guò)程。Merlani等[8]報(bào)道，肝毒性是尼美舒利使用的主要危險(xiǎn)。其相關(guān)的肝毒性多見(jiàn)于女性，黃疸是主要表現(xiàn)，并且尼美舒利導(dǎo)致的黃疸比其他藥物嚴(yán)重，恢復(fù)更慢[9]。尼美舒利在服藥的最初幾天即可導(dǎo)致FLF發(fā)生[10]。對(duì)乙酰氨基酚在國(guó)外則是ALF發(fā)生的第一位原因。大約每年1 600例新發(fā)ALF中有41%是對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的，對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的死亡率在32%～50%[2]?？梢?jiàn)病例1起病急、病情進(jìn)展迅猛、預(yù)后不良與其先后服用幾種較強(qiáng)的肝損傷藥物有直接關(guān)系。

病例2服芬必得（成分為布洛芬，用法，1粒，2次/d），患者有超劑量服用（最多每天3次）情況，雖然轉(zhuǎn)氨酶升高不如其他兩例，但膽紅素指標(biāo)很高，可能入院前肝細(xì)胞已大面積壞死，出現(xiàn)酶膽分離，失去治療時(shí)機(jī)。國(guó)外有治療劑量或低劑量服用布洛芬即出現(xiàn)肝損傷或ALF的報(bào)道，可見(jiàn)消化道毒性仍然是這類藥物的主要副作用[11-12]。病例3服清開(kāi)靈泡騰片和感冒退燒片均是中藥復(fù)合制劑，肝損傷程度和臨床表現(xiàn)比病例1輕，停用藥物后肝細(xì)胞尚有再生能力，得以痊愈。因?yàn)橹兴帉?duì)肝臟的損傷程度比較廣泛，從轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、急慢性肝炎、脂肪肝、膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化到ALF都可發(fā)生，其對(duì)肝臟的毒性在于誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶使個(gè)體敏感性增加[13]。另外ALF的預(yù)后尚取決于是否有足夠的肝臟再生[14]。

ALF的預(yù)后很差。發(fā)生ALF如不做肝移植，自然生存率為43%，病死率為28%，29%需做肝移植。人工肝治療尚未見(jiàn)明顯效果，及時(shí)停用可疑藥物和系統(tǒng)支持治療是主要治療措施[15]。因此對(duì)于發(fā)熱的處理，筆者認(rèn)為物理降溫仍然是理想的措施，采用藥物退熱有誘發(fā)肝損傷甚至肝衰竭的危險(xiǎn)。本文3例的發(fā)熱可能都與結(jié)核病有關(guān)，原發(fā)病尚未得到有效控制，病程中可以出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)的發(fā)熱，病例1、2誤為合并細(xì)菌感染，病例3誤為上感，使用退熱藥物的同時(shí)先后均使用過(guò)抗生素，但發(fā)熱情況未得到明顯改善，并且病例1和病例3已抗結(jié)核治療1個(gè)月，治療過(guò)程中用藥種類和數(shù)量過(guò)多，所用藥物對(duì)肝臟都有不良影響，雖然退熱藥物使用后表現(xiàn)出肝衰竭，但很可能抗結(jié)核藥、抗生素已對(duì)肝臟產(chǎn)生潛在的損傷，在已有肝細(xì)胞損害的基礎(chǔ)上，服用解熱藥物誘發(fā)了FLF。因此對(duì)于病因不明的發(fā)熱，還應(yīng)以診斷和治療原發(fā)病為主，慎用NSAIDs或中藥退熱。

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R575.2

A

1673-7210（2012）12（a）-0097-03

蘇瑾文（1971.11-），女，碩士研究生，主治醫(yī)師；研究方向：危重患者的營(yíng)養(yǎng)支持治療。

▲通訊作者

2012-07-12 本文編輯：張瑜杰）