炎痛平透皮軟膏的制備及活血作用的探討

何愛明，徐 潔，王藝輝，林世明

(1.福建師范大學(xué)福清分校生物與化學(xué)工程系 ，福建 福清 350300；2.福建省福清衛(wèi)生學(xué)校藥理教研組 ，福建 福清 350300 )

·論著·

炎痛平透皮軟膏的制備及活血作用的探討

何愛明1，徐 潔1，王藝輝1，林世明2

(1.福建師范大學(xué)福清分校生物與化學(xué)工程系 ，福建 福清 350300；2.福建省福清衛(wèi)生學(xué)校藥理教研組 ，福建 福清 350300 )

目的通過正交試驗(yàn)篩選出最佳配方及工藝，制備炎痛平透皮軟膏劑，探討其活血作用。方法以60 min體外累積透皮速率為指標(biāo)，采用四因素三水平L9(34)正交試驗(yàn)，通過研和法篩選出最佳配方及工藝，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定。將小鼠分為空白對(duì)照組與模型組，各組再分為6組，每組各6只，組別分別為：凡士林組，凡士林+脂肪醇組，小、中、大劑量炎痛平組和雙氯芬酸二乙胺(扶他林)組。用微循環(huán)障礙法與顯微測(cè)微法，在不同時(shí)間測(cè)量各組動(dòng)物造模前與造模后的微動(dòng)、靜脈管徑的差值(△A、△V)，同時(shí)對(duì)微靜脈血液的流態(tài)進(jìn)行評(píng)分，作為觀察指標(biāo)，比較各組藥物活血作用的差異。結(jié)果確定炎痛平透皮軟膏劑最佳配比及工藝為A2B2C3D2，即凡士林與中藥的重量比例(A)為50%、脂肪醇與中藥的重量比例(B)為25%、研和溫度(C)為80 ℃，加入順序?yàn)椋褐敬?、中藥、凡士林。并通過了物理外觀、酸堿度、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性與刺激性等5項(xiàng)質(zhì)量評(píng)定。造模前，測(cè)得小劑量炎痛平組在30 min時(shí)△A值大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段測(cè)得△A、△V值均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；小劑量炎痛平組在20、30 min時(shí)測(cè)得血流流態(tài)評(píng)分值均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段測(cè)得血流流態(tài)評(píng)分值均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。造模后，小劑量炎痛平組在20 min時(shí)測(cè)得△A值大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；小劑量炎痛平組在30 min時(shí)，中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段測(cè)得△A、△V值均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；小劑量、中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段測(cè)得血流流態(tài)評(píng)分值均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論以最佳配方與工藝制備的炎痛平透皮軟膏劑具有較顯著活血作用。

炎痛平透皮軟膏劑; 正交試驗(yàn); 活血作用

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDS)是指藥物以一定速率透過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一類制劑。 “經(jīng)皮給藥”技術(shù)的進(jìn)步反映了將皮膚作為給藥部位將藥物輸入體內(nèi)的最新成就，它可以用于治療全身性疾病和皮膚局部及其深部的疾病，具有安全、有效、穩(wěn)定和患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[1]。這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)吸引著眾多的國內(nèi)外制劑學(xué)家從事其研究，目前已成為第三代藥物制劑的研究熱點(diǎn)之一。

中藥經(jīng)皮吸收制劑具有其它劑型無法比擬的優(yōu)點(diǎn), 且中藥資源易得，制備工藝簡(jiǎn)單，操作方便，成本較低，以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論為基礎(chǔ)的經(jīng)絡(luò)穴位經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在此領(lǐng)域具有很大的優(yōu)勢(shì)。常見的中藥經(jīng)皮吸收制劑分為3類。①中藥復(fù)方制劑：正在研究的有復(fù)方骨質(zhì)增生貼劑[2]、止咳平喘膜劑[3]、心安康貼劑[4]等；②中藥中提取的有效成分制成的制劑：如青藤堿、磷酸川芎嗪、丹參素、丹參酮、阿魏酸、雷公藤甲素、麝香酮、脂蟾毒配基、葛根素、全緣千里光堿、黃芩苷等[5～7]；③透皮促進(jìn)劑：研究較多的為冰片、薄荷醇、桉葉油及其他從中藥中提取的精油。冰片可以促進(jìn)雙氯芬酸、甲硝唑、氟尿嘧啶、水楊酸、川芎嗪、醋酸曲安奈德等藥的透皮吸收[8]；薄荷醇可增加一些藥物的經(jīng)皮吸收，在離體裸鼠皮膚上，薄荷醇可明顯增加水楊酸和5-氟尿嘧啶的吸收率；在正常人前臂內(nèi)側(cè)皮膚，薄荷醇能使氟輕松和氯氟舒松的經(jīng)皮吸收增加，并存在明顯的量效關(guān)系，還可促進(jìn)水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚的透皮吸收[9]；桉葉油對(duì)多種藥物有良好的透皮促滲作用，起效時(shí)間短，皮膚刺激性小，制成貼劑后仍有很強(qiáng)的透皮吸收促進(jìn)作用，而且它具有清涼香氣，安全系數(shù)高，易為患者接受，能殺滅皮膚表面寄生蟲、細(xì)菌、病毒等[10]。

目前國外對(duì)中藥制劑的TDDS的研究，筆者尚未見系統(tǒng)的資料。國內(nèi)研究已如上述。楊宇杰等[11]對(duì)炎痛平顆粒藥效做了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎痛平顆粒具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛效果，但并未對(duì)活血方面做進(jìn)一步的研究。曹春然等[12]對(duì)炎痛平散的藥理作用做了研究，結(jié)果顯示炎痛平具有鎮(zhèn)痛、抗炎和活血的藥理作用。未見過國外對(duì)炎痛平制劑的相關(guān)報(bào)道。本課題以炎痛平為研究對(duì)象，制備其透皮吸收劑型，進(jìn)行了物理外觀、酸堿性、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、刺激性等質(zhì)量評(píng)定，考察其活血作用，驗(yàn)證經(jīng)皮膚給藥而呈現(xiàn)全身作用的特性，為炎痛平透皮吸收劑型制備提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，體重(19±1) g，(福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供， 合格證號(hào)：閩實(shí)動(dòng)質(zhì)準(zhǔn)第00205號(hào))。

1.2儀器 7200可見分光光度計(jì)(尤尼柯儀器有限公司)，F(xiàn)rans擴(kuò)散池 (中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所)，海爾冰箱BCYD-215KANDZ(福建蘇寧電器有限公司)，DK-S24型電熱恒溫水浴鍋(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)，烘箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器公司)，光學(xué)顯微鏡(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

1.3藥品與試劑 中藥材：紫草、升麻、貫眾、赤芍、荊芥、白芷、當(dāng)歸、防風(fēng)、兒茶、草紅花、川羌活、細(xì)辛、紅曲、杜仲、血竭、冰片，購于福清宜又加醫(yī)藥超市，經(jīng)福清衛(wèi)校中藥組鄭國棟老師鑒定，藥材均符合中華人民共和國藥典標(biāo)準(zhǔn)。扶他林乳膏(北京諾華制藥，20g/支，批號(hào)：090112)、凡士林、0.9%生理鹽水、脂肪醇(辛醇)、1%戊巴比妥鈉、葡聚糖溶液、8%硫化鈉溶液、甲醛、無水乙醇、醋酸,均為分析純。

1.4炎痛平透皮軟膏劑的配方及制備工藝 將凡士林加熱溶融，趁熱濾過，除去雜質(zhì)，再加熱到150 ℃ 1 h滅菌并除去水分。將中藥各組分粉碎過120目篩，具體重量份數(shù)如下[15]：紫草7.5 g，升麻15 g，貫眾3 g，赤芍15 g，荊芥15g，白芷45 g，當(dāng)歸30 g，防風(fēng)7.5 g，兒茶7.5 g，草紅花7.5 g，川羌活7.5 g，細(xì)辛7.5 g，紅曲7.5 g，杜仲7.5 g，血竭6 g，冰片10 g。

根據(jù)表1加入各組分研和，以凡士林與中藥的重量比例(A)、脂肪醇與中藥的重量比例(B)、溫度(C)、加入順序(D)為因素，選擇三種不同水平，采用四因素三水平L9(34)的正交試驗(yàn)篩選炎痛平透皮軟膏劑制備的最佳配方及工藝。

1.5正交試驗(yàn)的考察指標(biāo) 藥物體外累積透過率測(cè)定用于衡量其透皮吸收的效果，藥物體外累積透過率越高，說明其透皮吸收的效果越好，因而作為主要考察指標(biāo)。

1.5.1檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 分別取炎痛平透皮軟膏劑、凡士林和脂肪醇適量,配制濃度分別為20、50和150 μg/ml，紫外掃描。結(jié)果表明，凡士林在405 nm處有最大吸收，脂肪醇基本無干擾，炎痛平軟膏劑在560 nm處有最大吸收，因此選擇560 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

1.5.2標(biāo)準(zhǔn)曲線制作和精密度測(cè)定 精密稱取炎痛平透皮軟膏劑10 mg,加適量乙醇溶解后置100 ml量瓶中，用去離子水定容。分別精密量取上述溶液 5、10、15和20 ml，各置50 ml量瓶中，用去離子水定容。精密量取各對(duì)照品溶液適量，以去離子水為對(duì)照，于560 nm處測(cè)定吸收度(A)，以濃度(C)對(duì)A線性回歸，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程。將炎痛平軟膏劑加至乙醇溶液中，使?jié)舛确謩e為0、10、20、30、40 μg/ml，混勻。同上操作，分別于1 d和7 d內(nèi)測(cè)定其精密度(RSD)。

1.5.3離體鼠皮的制備 小鼠(19±1) g，共6只，雌雄兼半。固定鼠腿，剃去腹部毛，剝離去毛部位皮膚，除去脂肪和殘留組織，用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，再用甘油液處理后，置-20℃低溫冰箱中貯存，7 d內(nèi)使用。

1.5.4體外透皮試驗(yàn) 采用 Frans擴(kuò)散池，擴(kuò)散池容積12 ml，有效擴(kuò)散面積3.14 cm2，加入生理鹽水12ml為擴(kuò)散介質(zhì)，溫度(37±0.5) ℃，攪拌速度200 r/min。用濾紙吸干鼠皮表面液體，固定，均勻涂布炎痛平軟膏劑，進(jìn)行透皮試驗(yàn)，分別于 10、20、30、40、50、60 min定時(shí)取樣5 ml,同時(shí)往擴(kuò)散池補(bǔ)加等量同溫生理鹽水。樣品按 “1.5.2”項(xiàng)下測(cè)定吸收度，由標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，計(jì)算60 min累積透過率。

1.6質(zhì)量評(píng)定[14]

1.6.1物理外觀 觀察色澤是否均勻一致,質(zhì)地細(xì)膩、無粗糙感,無污物。

1.6.2酸堿性 取樣品加適量乙醇振搖，所得的溶液再用pH計(jì)測(cè)定。

1.6.3熔點(diǎn) 一般軟膏以接近凡士林的熔點(diǎn)較適宜，測(cè)定炎痛平軟膏劑加熱至滴出時(shí)的溫度。

1.6.4穩(wěn)定性 軟膏劑對(duì)溫度變化的穩(wěn)定性。將軟膏劑裝入錫管，分別放在冰箱(5±2)℃和烘箱(37±1)℃恒溫條件下各一個(gè)月，觀察(5±2)℃試品應(yīng)能自由擠出，(37±1)℃試品應(yīng)不漏油。

1.6.5刺激性 取正常小白鼠5只，分別于背部2處剃去1 cm2的毛。24 h后待剃毛產(chǎn)生的刺激痊愈后，將炎痛平軟膏及凡士林分別涂于剃毛部位，24 h后觀察記錄。每日涂藥一次，連續(xù)1周。觀察涂藥部位皮膚表面，應(yīng)正常，無發(fā)紅、發(fā)疹、水泡等現(xiàn)象。小鼠試驗(yàn)正常，即可轉(zhuǎn)入人體實(shí)驗(yàn)，即取藥適量 涂布于上手臂內(nèi)側(cè)，觀察24 h是否出現(xiàn)異常反應(yīng)。

1.7活血試驗(yàn) 取體重為(19±1) g小鼠，共72只，雌雄各半。試驗(yàn)共分2組，空白對(duì)照組與模型組。各組用藥分別為：0.1 g/cm2凡士林，0.1 g/cm2凡士林+脂肪醇，0.1 g/cm2扶他林乳劑，0.1 g/ cm2小劑量、0.3 g/2 cm2中劑量、0.5 g/3 cm2大劑量炎痛平軟膏劑。將受試小鼠編號(hào)并剃去背部體毛，分別涂抹等厚度的受試品和對(duì)照品于去毛皮膚，給藥30 min后，用1%戊巴比妥鈉溶液0.05 ml/10 g體重腹腔注射麻醉。給藥35 min時(shí)，使用顯微鏡測(cè)微尺方法觀察并記錄小鼠耳廓選定部位的微小動(dòng)、靜脈的管徑大小，此測(cè)定值為造模前微小動(dòng)靜脈管徑大小的基礎(chǔ)值，并選擇血液流態(tài)相似的微小靜脈，用于觀察造模后血液流態(tài)的改變。給藥40 min時(shí)，除空白對(duì)照組動(dòng)物外，均按0.3 ml/20 g的劑量從尾靜脈注射25 mg/ml葡聚糖溶液，空白對(duì)照組給予同體積生理鹽水注射液。分別在測(cè)定基礎(chǔ)值后10、20、30 min時(shí)，連續(xù)觀察小鼠耳部選定的同一位置，記錄微動(dòng)、靜脈管徑及血液流態(tài)的變化。以各組動(dòng)物造模前與造模后的微動(dòng)、靜脈管徑的差值(△A、△V)為觀察指標(biāo)，同時(shí)對(duì)微靜脈血液的流態(tài)進(jìn)行評(píng)分，并作為觀察指標(biāo)，見表2。

表2 血液流態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線 炎痛平透皮軟膏劑的標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為A=0.009 2C+0.012 9(r=0.999 8，n=5)，標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖1所示。日內(nèi)RSD為0.52%，日間RSD為 0.68%。

圖1 炎痛平軟膏劑標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.2藥物透皮累積透過率 按照正交試驗(yàn)號(hào)測(cè)得炎痛平軟膏60 min累積透過率，結(jié)果見表3，直觀可見第5實(shí)驗(yàn)號(hào)累積透過率最高。

表3 炎痛平軟膏劑透皮試驗(yàn)結(jié)果

2.3炎痛平透皮軟膏劑最佳配方及工藝確定 四因素三水平L9(34)的正交試驗(yàn)結(jié)果如表4所示。

表4 研和法L9(34)正交試驗(yàn)表

因?yàn)樗膫€(gè)因素A、B、C、D的P<0.01，故對(duì)結(jié)果均有極顯著影響，見表5所示。

表5 研和法方差分析表

F0.05(2,45)=3.20,F0.01(2,45)=5.11

綜上所述，正交試驗(yàn)結(jié)果，確定最佳配比與工藝為A2B2C3D2，即凡士林與中藥的重量比例(A)為50%，脂肪醇與中藥的重量比例(B)為25%，研和溫度為80 ℃,加入順序?yàn)椋褐敬?、中藥、凡士林?/p>

2.4質(zhì)量評(píng)定 炎痛平透皮軟膏劑有關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)及結(jié)果見表6。

表6 炎痛平透皮軟膏劑質(zhì)量評(píng)定表

2.5炎痛平透皮軟膏劑的活血作用

2.5.1造模前的微動(dòng)、靜脈管徑的差值及血流流態(tài)的比較 測(cè)得△A值中，小劑量炎痛平組在30 min時(shí)大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量炎痛平組在各時(shí)間段均大于扶他林組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表7所示。測(cè)得△V值中，中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量炎痛平組在各時(shí)間段均大于扶他林組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表8所示。測(cè)得血流流態(tài)評(píng)分中，小劑量炎痛平組在20 min、30 min時(shí)均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量炎痛平組在20 min、30 min時(shí)均大于扶他林組，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表9所示。說明炎痛平透皮軟膏劑有擴(kuò)張正常的微動(dòng)脈、微靜脈作用，大劑量擴(kuò)張微血管與加快血流作用均比扶他林乳劑強(qiáng)。

表7 各藥物組對(duì)生理鹽水致小鼠耳廓微動(dòng)脈管徑差值的影響

注：1)P﹤0.05，2)P﹤0.01，與凡士林+脂肪醇組比較；3)P<0.01，炎痛平(大)與扶他林組比較。

表8 各藥物組對(duì)生理鹽水致小鼠耳廓微靜脈管徑差值的影響

注：1)P﹤0.01，與凡士林+脂肪醇組比較；2)P﹤0.01，炎痛平(大)與扶他林組比較。

表9 各藥物組對(duì)生理鹽水致小鼠微靜脈血液流速的影響

注：1)P﹤0.05，2)P﹤0.01，與凡士林+脂肪醇組比較；3)P<0.01，炎痛平(大)與扶他林組比較。

2.5.2造模后的微動(dòng)、靜脈管徑的差值及血流流態(tài)的比較 測(cè)得△A值，小劑量炎痛平組在20 min時(shí)大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；小劑量炎痛平組在30 min時(shí)，中劑量和大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量炎痛平組在各時(shí)間段均大于扶他林組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表10所示。測(cè)得△V值，小劑量炎痛平組在30 min、中劑量與大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量炎痛平組在各時(shí)間段均大于扶他林組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表11所示。測(cè)得血流流態(tài)評(píng)分中，小劑量，中劑量和大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段均大于凡士林+脂肪醇組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，大劑量炎痛平組在各個(gè)時(shí)間段與扶他林組比較其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表12所示。說明炎痛平透皮軟膏劑對(duì)微循環(huán)障礙后的微動(dòng)脈、微靜脈有擴(kuò)張作用，且大劑量擴(kuò)張微血管作用比扶他林乳劑更強(qiáng)，加快血流作用與扶他林乳劑相當(dāng)。

表10 各藥物組對(duì)葡聚糖致小鼠耳廓微動(dòng)脈管徑差值的影響

注：1)P﹤0.05，2)P﹤0.01，與凡士林+脂肪醇組比較；3)P<0.01，炎痛平(大)與扶他林組比較。

表11 各藥物組對(duì)葡聚糖致小鼠耳廓微靜脈管徑差值的影響

注：1)P﹤0.01，與凡士林+脂肪醇組比較；2)P﹤0.01，炎痛平(大)與扶他林組比較。

表12 各藥物組對(duì)葡聚糖致小鼠微靜脈血液流速的影響

注：1)P﹤0.01，與凡士林+脂肪醇組比較 。

3 討論

皮膚屏障效應(yīng)導(dǎo)致一些藥物難以透皮吸收達(dá)到治療效果。以納洛酮為模型藥對(duì)促滲劑的系統(tǒng)篩選中發(fā)現(xiàn)[14]，對(duì)飽和碳鏈而言，C10～C12且擁有極性基團(tuán)的促滲劑，表現(xiàn)出良好的促滲能力；而不飽和碳鏈中，C18是最優(yōu)的選擇。同時(shí)，長(zhǎng)鏈脂肪醇也會(huì)引起皮膚的刺激性，研究認(rèn)為癸醇、十一醇、月桂醇的透皮速率較高，但對(duì)皮膚刺激性也較大；十三烷醇和肉豆蔻醇不僅對(duì)皮膚刺激性強(qiáng),且透皮速率也低；辛醇和壬醇則表現(xiàn)出較小的刺激性和相當(dāng)不錯(cuò)的促滲作用，最具實(shí)用價(jià)值。Narayanasamy Kanikkannan等[15]以褪黑激素為模型藥物研究了飽和脂肪醇在無毛小鼠皮膚中的促滲作用及致炎反應(yīng)，研究結(jié)果表明，脂肪醇的促滲效果與其碳鏈的長(zhǎng)度呈正相關(guān)，其中辛醇有高的促滲作用和低的致炎反應(yīng)。因此，本研究選擇辛醇作為透皮促進(jìn)劑。

微循環(huán)是指微動(dòng)脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，是血液與組織細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所，是機(jī)體新陳代謝、血液循環(huán)的形態(tài)結(jié)構(gòu)及生理功能的基礎(chǔ)，微循環(huán)的功能狀態(tài)是機(jī)體體質(zhì)的重要指標(biāo)。它與機(jī)體器官的代謝功能狀態(tài)、病理變化都有密切關(guān)系，特別是現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合研究中，發(fā)現(xiàn)微循環(huán)與中醫(yī)的活血化瘀理論關(guān)系密切，活血化瘀能改善微循環(huán)的功能[16]。本實(shí)驗(yàn)在活血作用研究中，在小鼠給藥前后比較，從宏觀上看，小鼠耳廓微血管顏色變深、肉眼可見的血管數(shù)增多，這些是血管擴(kuò)張血流量加大的表現(xiàn)。從微觀上看，小鼠耳廓微動(dòng)、靜脈的血管直徑隨著時(shí)間的增加有明顯的增大，微靜脈的血液流速加快，尤其是中劑量炎痛平與大劑量炎痛平作用更著，于造模后，小劑量炎痛平微靜脈血液流速加快亦是說明炎痛平對(duì)微循環(huán)障礙的血管作用更明顯,此結(jié)果將為臨床治療微循環(huán)障礙及治療血瘀癥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。從本文的處方分析中，赤芍、當(dāng)歸、草紅花、細(xì)辛、杜仲均有活血化瘀之功效，通過加快血液流速，改善血液流變學(xué)以及擴(kuò)張微血管來改善微循環(huán)。本課題研究中，排除了凡士林與脂肪醇的活血作用，優(yōu)選自制的炎痛平透皮軟膏劑的時(shí)效作用，可根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)做進(jìn)一步的探索研究，其抗炎鎮(zhèn)痛方面的藥理作用亦有待于進(jìn)一步探索。

TDDS是為一些長(zhǎng)期性疾病和慢性疾病的治療及預(yù)防創(chuàng)造了一種簡(jiǎn)單、方便的給藥方式。筆者認(rèn)為，中藥透皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展，主要應(yīng)從三方面著手。首先應(yīng)大力開發(fā)新劑型，其次，應(yīng)深入研究透皮促進(jìn)方法，最后應(yīng)大力開發(fā)中藥穴位敷貼透皮給藥系統(tǒng)，加快開發(fā)國產(chǎn)輔料，并制訂嚴(yán)格統(tǒng)一的透皮給藥體內(nèi)外評(píng)價(jià)指標(biāo)，如合理選擇動(dòng)物皮膚模型，統(tǒng)一的擴(kuò)散裝置，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)以及科學(xué)的體內(nèi)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。中藥復(fù)方中有效成分的研究、中藥在皮膚內(nèi)酶解動(dòng)力學(xué)的研究、經(jīng)絡(luò)理論與透皮吸收的研究均有待進(jìn)一步完善。

[1] Howard C, Ansel, Loyd V,etal.藥物劑型和給藥體系[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003，1.

[2] 許英愛,戈延茹,李鳳龍.復(fù)方骨質(zhì)增生貼劑的工藝研究[J].華西藥學(xué)雜志,2000,15(2)：99.

[3] 劉建平,李運(yùn)曼，張靈霞，等.止咳平喘膜劑的研制與穴位作用機(jī)理初步探討[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，31(6)：426.

[4] 黃繩武，宋宵宏.中藥復(fù)方制劑心安康貼劑的吸收促進(jìn)劑選擇研究[J].中國藥師,2003，6(7)：193.

[5] 呂定剛.天然藥物活性成分體外經(jīng)皮滲透研究進(jìn)展[J].中藥材,2002，25(1)：67.

[6] 徐月紅,徐蓮英,蔡定國,等.不同基質(zhì)對(duì)全緣千里光堿凝膠劑體外釋放和特性的影響[J].中成藥,2004，26(6)：444.

[7] 劉 強(qiáng),呂志平,朱紅霞.黃芩苷滲透不同動(dòng)物皮膚的吸收研究[J].中草藥，2004，35(5)：315.

[8] 劉養(yǎng)鳳，張伯禮.冰片的藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2003，31(6)：55.

[9] 王 暉,吳 鐵.薄荷及其有效成分藥理作用的研究概況[J].中草藥,1998，29(6)：423.

[10] 毛慶祥,常文軍，蔡全才.桉葉油吸收促進(jìn)劑研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2003，21(4)：205.

[11] 楊宇杰,王春民. 炎痛平顆粒的抗炎鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)研究.中草藥[J].2001，32(6)：90.

[12] 曹春然，周建平，王志斌. 痛平膏主要藥理作用實(shí)驗(yàn)研究.中華實(shí)用醫(yī)藥雜志[J].2006，5(2)：92.

[13] 顧家富. 一種炎痛平膏及其制備方法[P].中國專利，98101780.0. 1998-11-04.

[14] 張 蘇，高永良.吸收促進(jìn)劑的研究進(jìn)展[J].科學(xué)技術(shù)與工程,2004，4(8)：732.

[15] Narayanasamy Kanikkannan ，Mandip Singh．Skin permeation enhancement effect and skin irritation of saturated fatty alcohols[J]．Int J Pharm，2002，248(1-2)：219．

[16] 仇微紅,郭世寧,石達(dá)友.活血祛瘀類中藥研究進(jìn)展[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志,2008,(1):71.

PreparationandpromotingbloodcirculationeffectofYantongpingtransdermalointments

HE Ai-ming1, XU Jie1, WANG Yi-hui1, LIN Shi-ming2

(1.Department of Biology and Chemistry, Fuqing Branch of Fujian Normal University， Fuqing 350300，China; 2. Department of Pharmacology, Fuqing Health School of Fujian Province ,Fuqing 350300，China)

ObjectiveTo find out the best prescription method for Yantongping transdermal ointments through orthogonal design and research on the effect of promoting blood circulation.MethodsWith 60 minutesinvitrocumulative penetration rate, using L9(34) orthogonal experiment, the best formula and technology were found out through grinding method, and quality thereafter was evaluated.Mice was picked up as blank groups and model groups, each respectively was divided into six smaller groups as Vaseline, Vaseline and Fatty Alcohol, Yantongping transdermal ointments(low dosage) ，Yantongping transdermal ointments(medium dosage)，Yantongping transdermal ointments(high dosage)and Voltaren Emulsions.△A and △V were measured before and after modeling by microcirculation method and microscopic micro-distance measuring method , while the blood circulation function of each medicine by the scoring of the blood of veinule was compared.ResultsThe best prescription was confirmed by A2B2C3D2, that was with the weight of the traditional Chinese drugs (TCD) Vaseline ratioes (A) to 50%, with the weight of TCD and Fatty Alcohol ratios (B) to 25%, the order of reagent was as follow: Fatty Alcohol, TCD, Vaseline .The grinding temperature was 80 ℃, and it passed five quality evaluation as physical appearance, melting point, water value, stability, irritation. Before modeling, in the△A level measured, Yantongping group (low dosage) had statistical significance over Vaseline and Fatty Alcohol group in 30 min(P<0.05),while Yantongping group (medium dosage and high dosage) had obviously statistical significance over Vaseline and Fatty Alcohol group in different time periods in the △A and△V level(P<0.01). In the blood flow quality evaluation measured, Yantongping group (low dosage)had statistical significance over Vaseline and Fatty Alcohol group in 20 min,30 min(P<0.05); while Yantongping group (medium and high dosage) had obviously significant statistical significance over Vaseline and Fatty Alcohol group(P<0.01). After modeling, in the △A level, Yantongping group (low dosage) had statistical significance over Vaselineand and Fatty Alcohol group in 20 min(P<0.05); Yantongping group (low dosage) in 30 min,Yantongping group (medium and high dosage) had obviously significent statistical significance over Vaseline and Fatty Alcohol group in the △A and △V level. In the blood flow quality evaluation measured, Yantongping group (low，medium and high dosage) had obviously significant statistical significance over Vaseline and Fatty Alcohol group (P<0.01).ConclusionsYantongping transdermal ointments prepared by the best prescription had a good function of promoting blood circulation.

Yantongping transdermal ointments; orthogonal design; promoting blood circulation.

何愛明(1967-)，女，副教授，碩士.Tel：13314929563，E-mail:21947911@qq.com.

R283/R285

A

1006-0111(2012)04-0269-07

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.007

2011-12-08

2012-03-31