重癥急性胰腺炎早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體治療

陳 宏 孫家邦 朱 研 賈建國(guó) 李 非 劉大川

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科，北京 100053)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)早期(發(fā)病＜1周)主要表現(xiàn)為全身炎性反應(yīng)(systematic inflammatory response syndrome，SIRS)和器官功能障礙［1-2］。SAP早期組織血流灌注不足是導(dǎo)致多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和胰腺壞死的主要原因［3-4］。SAP 早期液體治療已成為改善組織灌注措施的重要組成部分。近年，我們對(duì)SAP患者實(shí)施了早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體治療方案:在入院最初數(shù)小時(shí)內(nèi)通過(guò)“滴定式”液體治療，使患者生理或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)達(dá)到預(yù)先確定的目標(biāo)。但是，在SAP早期液體治療的目標(biāo)、使用液體種類(lèi)、輸注液體速度和體積等方面目前尚存爭(zhēng)議［5-6］。本研究探討了SAP患者入院24 h內(nèi)不同液體治療策略對(duì)其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2000年1月至2010年1月期間首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科收治的SAP患者。患者入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制訂的SAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］;③發(fā)病72 h內(nèi);④病歷資料和監(jiān)測(cè)指標(biāo)完整;⑤接受了完整的治療方案并達(dá)到液體治療的預(yù)定目標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠;②外院轉(zhuǎn)入;③合并其他疾病而需要液體治療;④合并嚴(yán)重心、肺、腎臟疾病而不宜快速液體治療;⑤入院24 h內(nèi)手術(shù)治療;⑥自動(dòng)出院或終止治療。本研究以2004年“拯救全身感染患者生命運(yùn)動(dòng)(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”組織頒布的《治療嚴(yán)重感染和感染性休克指南》［8］為界劃分了2個(gè)階段，分別對(duì)SAP早期患者采取了不同的液體治療方案。2000年1月至2004年12月間收治的34例SAP患者接受傳統(tǒng)液體治療，納入傳統(tǒng)治療組;2005年1月至2010年1月間收治的46例SAP患者接受早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體治療，并達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，納入早期目標(biāo)治療組。

1.2 液體治療目標(biāo)

傳統(tǒng)治療組液體治療目標(biāo)為入院24 h內(nèi):①平均動(dòng)脈壓(mean artery pressure，MAP)＞60mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，必要時(shí)使用升壓藥物(多巴胺或去甲腎上腺素);②中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)8～12mmHg，機(jī)械通氣時(shí)為12～15mmHg;③尿量＞0.5 mL·kg－1·h－1。早期目標(biāo)治療組的液體治療目標(biāo)參照SSC指南制訂的方案，即入院6～12 h內(nèi):①M(fèi)AP 65～90mmHg，必要時(shí)使用升壓藥物(多巴胺或去甲腎上腺素);②CVP 8～12mmHg，機(jī)械通氣時(shí)12～15mmHg;③尿量＞0.5 mL·kg－1·h－1;④中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)＞70%，必要時(shí)使用多巴酚丁胺;⑤血乳酸清除率≥10%。乳酸清除率=(入院血乳酸值－治療后血乳酸值)/入院血乳酸值×100%。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

器官功能不全評(píng)估采用Marshall評(píng)分［9］。某器官評(píng)分≥2分為該器官存在功能不全，兩個(gè)或兩個(gè)以上器官功能不全為MODS。記錄入院3 d內(nèi)急性生理與慢性健康狀況評(píng)分(APACHEⅡ)、Marshall評(píng)分和紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)。若某時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)缺乏，則沿用最近的檢查數(shù)據(jù)，若某時(shí)間點(diǎn)前后出現(xiàn)同項(xiàng)檢查多組數(shù)據(jù)，則采用最差的生理指標(biāo)計(jì)分。胰腺感染包括胰腺壞死感染、胰腺假性囊腫繼發(fā)感染或胰腺膿腫。記錄2組MODS、胰腺感染和死亡比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.5軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。2組患者在年齡、APACHEⅡ評(píng)分、Marshall評(píng)分、HCT和輸入液體量方面的比較采用秩和檢驗(yàn);兩組相關(guān)資料構(gòu)成比(發(fā)病原因、MODS、胰腺感染和死亡)間的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況

2組患者在性別、年齡、發(fā)病原因、入院 APACHEⅡ和Marshall評(píng)分以及入院HCT等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 兩組患者各指標(biāo)比較

液體治療第1天，早期目標(biāo)治療組的HCT較傳統(tǒng)治療組顯著降低;治療第3天，早期目標(biāo)治療組APACHEⅡ和Marshall評(píng)分也較傳統(tǒng)治療組明顯降低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。早期目標(biāo)治療組入院1周內(nèi)發(fā)生MODS以及胰腺感染和住院死亡比例低于傳統(tǒng)治療組，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。入院24 h，早期目標(biāo)治療組液體輸注量為(6 354.29±2 735.81)mL，傳統(tǒng)治療組為(5 125.63±1 608.45)mL，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043);入院72 h，早期目標(biāo)治療組累計(jì)液體輸注量為(17 318.65±4 263.34)mL，傳統(tǒng)治療組為(16 203.72±3 728.56)mL，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.591)。

表1 2組患者入院時(shí)相關(guān)數(shù)據(jù)比較Tab.1 Comparison of the data on admission between two groups

表2 2組患者液體治療后相關(guān)數(shù)據(jù)比較Tab.2 Comparison of related data after fluid therapy between two groups

3 討論

SAP早期大量液體丟失進(jìn)入第三間隙，需要液體治療以糾正低血容量和維持組織血流灌注。胰腺壞死、胃腸黏膜受損及細(xì)菌移位、MODS的發(fā)生等均與組織低灌注有關(guān)。液體治療的目的是提高組織灌注壓，增加細(xì)胞氧供，減輕器官功能損害程度。雖然SAP早期通過(guò)液體治療改善組織氧合的重要性不言而喻，但在輸注液體種類(lèi)、速度、體積，選擇監(jiān)測(cè)指標(biāo)，治療目標(biāo)及達(dá)標(biāo)時(shí)間等方面尚存爭(zhēng)議，有待研究和制定以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)的液體治療方案。目前正在進(jìn)行的2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)主要探討早期目標(biāo)指導(dǎo)下液體治療對(duì)SAP患者預(yù)后的影響［10-11］。但是，這2項(xiàng)研究正處于納入病例階段，其結(jié)果尚未公布。

SAP早期雖非感染性疾病，但其循環(huán)改變既表現(xiàn)為低血容量狀態(tài)，也具有血流分布異常、心肌抑制、血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加等嚴(yán)重感染的血流動(dòng)力學(xué)特征。目前臨床仍缺乏準(zhǔn)確、有效、簡(jiǎn)便的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)方法以評(píng)估患者的血容量狀態(tài)，致使在SAP早期液體治療中常存在預(yù)計(jì)輸液量與實(shí)際體液丟失量之間偏差較大的現(xiàn)象，造成液體治療困難，從而不能盡早保證充分有效的組織血流灌注。在SAP的早期治療中，積極的液體輸注以及對(duì)持續(xù)低血壓患者使用血管活性藥物仍然是治療的關(guān)鍵，而液體治療的目標(biāo)及終點(diǎn)的判定需采用已經(jīng)證實(shí)有效的生理指標(biāo)作為參考，并根據(jù)患者對(duì)液體治療的反應(yīng)性、SAP的演進(jìn)、合并癥的出現(xiàn)及合并疾病等確定相適應(yīng)的具體目標(biāo)。2004年，SSC［8］提出對(duì)嚴(yán)重感染和感染性休克患者早期進(jìn)行目標(biāo)指導(dǎo)下液體治療的建議。該建議所確定的目標(biāo)試圖從心臟前負(fù)荷、組織有效灌注壓和氧耗等方面反映組織灌注情況，以使液體治療達(dá)到有效提高組織氧合的目的。雖然一些學(xué)者［12-13］對(duì)SSC液體治療建議的有效性仍存在質(zhì)疑，但迄今尚無(wú)研究能提出推翻SSC建議的有力證據(jù)，也沒(méi)有學(xué)者提出較SSC建議更可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo)或更合理的治療目標(biāo)?，F(xiàn)有的證據(jù)仍提示SSC建議的液體治療方案有益。2008年發(fā)表的SSC診治指南修訂版［14］應(yīng)用新的循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，并對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行了更新。新指南在液體治療方面仍沿用了2004版的推薦意見(jiàn)［12］。若以該指南建議中任何單項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)SAP患者有效血容量狀態(tài)或?qū)σ后w治療的反應(yīng)性都有偏頗，但若將所有指標(biāo)同時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、綜合分析，便可較為準(zhǔn)確地反映SAP患者組織灌注水平，并據(jù)此制訂和不斷完善液體治療方案。另外，SSC建議的監(jiān)測(cè)指標(biāo)在臨床也較易獲得，具有簡(jiǎn)便、實(shí)用等特點(diǎn)。2005年始，我們參照SSC提出的液體治療方案，制定了SAP早期液體治療目標(biāo);為盡早改善組織血流灌注，提高細(xì)胞氧攝取和利用能力，減輕器官功能損害嚴(yán)重程度，應(yīng)在初始液體治療的6～12 h內(nèi)達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。需要說(shuō)明的是，SSC建議在6 h內(nèi)液體治療達(dá)標(biāo)，但在實(shí)際工作中考慮到患者高齡、合并心肺疾病及對(duì)液體治療的反應(yīng)性等因素，我們將目標(biāo)治療延長(zhǎng)至12 h。

在全身血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)正常的基礎(chǔ)上，如何糾正組織隱匿性缺氧成為SAP早期液體治療的關(guān)鍵，但首先需要有反映組織氧合水平的可靠指標(biāo)。臨床常以意識(shí)狀態(tài)、皮膚濕冷或花斑、甲床毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)(＞2 s)、代謝性酸中毒等指標(biāo)反映組織的氧合狀態(tài)，但它們的敏感性并未經(jīng)嚴(yán)格的研究驗(yàn)證。早期目標(biāo)指導(dǎo)液體治療組與傳統(tǒng)液體治療組之間的差別除了達(dá)標(biāo)時(shí)間不同外，前者的目標(biāo)中增加了組織氧合參數(shù)——ScvO2和乳酸值。ScvO2與細(xì)胞氧耗相關(guān)，因此它較動(dòng)脈血氧飽和度或氧分壓更能反映組織的氧合水平。ScvO2的局限性在于某些條件下不能敏感地反映組織的氧合狀態(tài)，例如當(dāng)線粒體對(duì)氧攝取和利用障礙或組織血流分布異常時(shí)，ScvO2可能正常，甚至升高。休克可導(dǎo)致組織氧輸送下降，線粒體氧化磷酸化過(guò)程受到影響，引起線粒體缺氧。此時(shí)，機(jī)體能量供應(yīng)則依賴(lài)無(wú)氧酵解，使細(xì)胞內(nèi)乳酸生成增加，導(dǎo)致血乳酸水平升高。相對(duì)于ScvO2，血乳酸值更容易得到。需要指出，休克時(shí)血乳酸升高可能是丙酮酸脫氫酶受到抑制的結(jié)果，因此一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血乳酸值并不直接反映組織氧合水平，特別是對(duì)于高動(dòng)力休克患者而言［15］。有研究［16-17］提示，早期乳酸清除率與患者預(yù)后相關(guān);乳酸清除率＞10% 可作為組織氧輸送恢復(fù)的標(biāo)志，并且也是休克患者能否存活的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。也有研究［13］提示，就評(píng)價(jià)組織氧合狀態(tài)有效性而言，乳酸清除率與ScvO2相同。由于血乳酸清除率與組織氧合及患者預(yù)后相關(guān)［16］，因此除了SSC建議的液體治療目標(biāo)外，我們還引用入院6～12 h乳酸清除率作為早期液體治療的目標(biāo)。

血液濃縮可導(dǎo)致包括胰腺在內(nèi)的組織低灌注，而液體治療可緩解血液濃縮，改善組織微循環(huán)。一些研究［18-20］顯示，入院時(shí) HCT＞0.47，并且經(jīng)過(guò)24 h治療仍處于血液濃縮狀態(tài)的SAP患者的胰腺壞死和器官功能損害幾率增加。另有研究［21-22］證實(shí)，入院24 h持續(xù)血液濃縮是SAP患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。雖然沒(méi)有證據(jù)支持經(jīng)過(guò)液體治療改善了血液濃縮狀態(tài)能夠預(yù)防胰腺壞死［23］，也不能確定 SAP早期最佳HCT值，但是盡早維持 HCT在合理水平(0.30～0.35)以改善微循環(huán)和維持氧輸送已成為共識(shí)。SSC建議HCT應(yīng)維持≥0.30。本研究顯示，多數(shù)SAP患者入院時(shí)處于血液濃縮狀態(tài)，經(jīng)過(guò)早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體治療，血液濃縮狀態(tài)有明顯改善，但仍不能證實(shí)早期目標(biāo)治療組MODS、胰腺感染和死亡比例的降低與HCT的下降相關(guān)。

SAP早期，由于毛細(xì)血管通透性增加，液體正平衡量過(guò)大導(dǎo)致組織水腫、氧彌散距離增寬，加重組織缺血、缺氧，進(jìn)而產(chǎn)生器官功能不全。一項(xiàng)回顧性研究顯示，入院24 h內(nèi)輸液量超過(guò)4L的SAP患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的比例明顯增加［24］。因此，有學(xué)者認(rèn)為限制性液體治療可改善SAP患者的預(yù)后［25］，但限制性液體治療目標(biāo)尚不明確和統(tǒng)一。另有研究［26-27］顯示，早期大量液體治療(入院24 h輸液量占入院72 h輸液總量＞33%)可降低SAP患者器官功能不全的發(fā)生率和病死率。本研究提示，雖然早期目標(biāo)治療組入院24 h內(nèi)輸入液體體積較傳統(tǒng)治療組明顯增加，但可顯著降低入院3 d的APACHEⅡ和Marshall評(píng)分，并在一定程度上降低MODS、胰腺感染和死亡比例，卻不增加入院一周內(nèi)ARDS發(fā)生率(早期目標(biāo)治療組對(duì)傳統(tǒng)治療組:52%vs 62%，P=0.393)。因此，采用SSC建議的早期液體治療方案對(duì)SAP患者是安全、有效的。

需要強(qiáng)調(diào)的是，液體治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，根據(jù)獲取的相關(guān)參數(shù)制訂和調(diào)整液體治療策略，最終達(dá)到合理、安全的治療目標(biāo)。液體治療時(shí)應(yīng)注意，既不要治療偏向保守產(chǎn)生組織灌注不足，也不可輸液過(guò)于激進(jìn)導(dǎo)致心肺負(fù)荷加重。為減少大量輸注晶體液所導(dǎo)致的組織水腫、肺水腫和腹腔內(nèi)高壓或腹腔室隔綜合征的發(fā)生，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充膠體液或進(jìn)行血液濾過(guò)。不過(guò)有研究［28-29］顯示，膠體液在改善休克患者預(yù)后方面并不優(yōu)于晶體液。

SAP繼發(fā)感染及其轉(zhuǎn)歸受多方面因素影響，與患者炎性反應(yīng)能否減弱或及時(shí)終止、炎性反應(yīng)因子能否有效清除、胰腺壞死是否繼續(xù)，胰腺感染和其他合并癥能否得到有效控制等諸多因素相關(guān)。因此，SAP需要綜合治療。以盡早有效地改善組織血流灌注和氧合功能為宗旨，綜合多項(xiàng)指標(biāo)的目標(biāo)指導(dǎo)下液體治療方案能否對(duì)SAP患者轉(zhuǎn)歸起決定性作用尚不清楚。本研究有限的病例結(jié)果提示，早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體治療可在某種程度上緩解SAP病情，但能否減少胰腺壞死、降低胰腺感染率和病死率有待RCT的研究結(jié)果。

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