鹽酸甲氯芬酯的合成

趙 普

(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，山東濟南250062)

鹽酸甲氯芬酸酯(Meclofenoxate Hydrochloride)中文別名氯酯醒、亞奮、健腦素、遺尿丁。本品主要應(yīng)用于外傷后昏迷，新生兒缺氧后智能低下及其他原因所致的意識障礙。此外還可用于兒童遺尿癥，老年性精神病，乙醇中毒所致的中樞癥狀等。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:

目前制備鹽酸甲氯芬酯的文獻不多，主要是Provita［1］等人開發(fā)的幾條工藝路線，具體制備路線如下所示:

①以對氯苯酚為起始原料，先與氯代的丙二酸二乙酯反應(yīng)，皂化反應(yīng)后制得酸，在二甲苯及甲苯磺酸與N，N－二甲基乙醇胺回流反應(yīng)分水，同時進行脫羧反應(yīng)，制備氯酸芬酯，最后在乙醇中通入干燥的氯化氫氣體成鹽。

②以對氯苯酚為起始原料，先與氯代的丙二酸二乙酯反應(yīng)，然后加入氫化鈉，以甲苯為溶劑與N，N－二甲基乙醇胺反應(yīng)，最后通過精餾得到甲氯芬酯，在乙醇中通入干燥的氯化氫氣體成鹽酸鹽。

③以對氯苯氧乙酸為起始原料，先與氯化亞砜反應(yīng)制備酰氯，然后再與N，N－二甲基乙醇胺反應(yīng)制得甲氯芬酯，最后再往乙醇中通入干燥的氯化氫氣體制得鹽酸甲氯芬酯。

上述三條工藝路線，路線1步驟較長，在脫羧反應(yīng)這一步，為了保證反應(yīng)的溫度，使用到了毒性較大的二甲苯。路線2使用的對水較為敏感的氫化鈉，并且是通過精餾得到甲氯芬酯，對設(shè)備要求極高，文獻報道收率僅為7.5%。路線3步驟較短，反應(yīng)條件較為溫和，但在制備酰氯時會使用大量的氯化亞砜，對環(huán)境造成極大的污染。由于最終產(chǎn)品極易溶于水，上述三條路線的成鹽都必須使用干燥的氯化氫氣體，對生產(chǎn)造成了一定的難度。

的基礎(chǔ)上，我們對上述工藝進行了改進，摸索出一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。具體的工藝路線如下所示:

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑 熔點儀(Stuart SMP3);紅外光譜儀(Nicolet Avafar 330);對氯苯氧乙酸(工業(yè)級);N，N－二甲基乙醇胺(工業(yè)級);對甲苯磺酸(分析純);甲苯(分析純);氯化亞砜(分析純);異丙醇(分析純)。

1.2 2－(二甲基氨基)乙基對氯苯氧基乙酸酯3合成1 000 mL的三口瓶中，加入93 g(0.5 mol)的對氯苯氧乙酸，加入560 mL甲苯及4.3 g(0.025 mol)的對甲苯磺酸，攪拌下滴加66.75 g(0.75 mol)的N，N－二甲基乙醇胺，攪拌混合，有固體出現(xiàn)，油浴升溫至80℃左右，固體逐漸溶解，繼續(xù)升溫至回流，體系澄清，使用分水器回流分水，回流反應(yīng)10 h，計算分出的水量，約為8.2 mL。緩慢降溫至室溫，分別用250 mL飽和的NaHCO3水溶液和300 mL食鹽水洗滌有機相，靜置分液。有機相減壓濃縮，濃縮至200 mL時，共兩次加入600 mL的甲苯濃縮帶水，最后濃縮得到淺黃色油狀物3約 110 g，收率約為85.6%。

1.3 甲氯芬酯鹽酸鹽1的制備 1 L的三口瓶中，加入110 g(0.428 mol)的2－(二甲基氨基)乙基對氯苯氧基乙酸酯，加入550 mL異丙醇，冰水浴降溫至0～5℃，攪拌下緩慢滴加氯化亞砜56.5 g(0.42 mol)，逐漸析出白色固體，氯化亞砜滴加完畢后，繼續(xù)在0～5℃攪拌3 h，過濾，用0～5℃的異丙醇500 mL打漿洗滌濾餅，過濾，收集濾餅，50℃減壓干燥5 h，得白色粉末狀固體約為88 g，收率約為70%，mp:138～140℃。(文獻［1］137.5 ～139.5 ℃)IR(Nicolet Avafar 330，KBr壓片)，υ:2 677.39，1 753.14，1 493.09，1 172.48，1 085.33，832.49，cm－11HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.38(d，2H)，7.03(d，2H)，4.96(s，2H)，4.35(t，2H)，3.34(t，2H)，2.82(s，6H);ESI－ MS m/z:258(M+1)+。

2 結(jié)果討論

本工藝以對氯苯氧乙酸和N，N－二甲基乙醇胺為起始原料，在對甲苯磺酸的催化下，通過甲苯與水共沸分水制備甲氯芬酯的堿基，以分出的水量計算，反應(yīng)能轉(zhuǎn)化90%以上。后處理通過飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，除掉未反應(yīng)的對氯苯氧乙酸。在成鹽酸鹽的步驟中，采用氯化亞砜和異丙醇反應(yīng)制備干燥的氯化氫，并且能直接在異丙醇中成鹽，大大簡化了成鹽步驟。此工藝起始原料易得，反應(yīng)條件溫和，易于控制，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻:

［1］Protiva，M，Valenta V，Kopicova Z，et al.Potential cerebral stimulants:Esters of 2－dimethylaminoethanol with some lipophilic carboxylic acids［J］.Collect Czech Chem Commun，1990，55(5):1278－1289.