蚓激酶聯(lián)合氯吡格雷治療糖尿病性急性腦梗死的療效與安全性評(píng)價(jià)

武漢市中心醫(yī)院（430014）劉小洲 張臨洪

糖尿病是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2型糖尿病患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性增加2倍。糖尿病并急性腦梗死患者占腦梗死患者的20%～25%，神經(jīng)功能損傷程度與入院時(shí)血糖的升高成正比，且神經(jīng)功能恢復(fù)差、復(fù)發(fā)率和病死率高，預(yù)后也較非糖尿病合并腦梗死患者差。隨著糖尿病發(fā)病率逐年增高，2型糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。因此，本文就蚓激酶聯(lián)合氯吡格雷治療糖尿病性腦梗死的療效及安全性進(jìn)行研究，以期提供一種積極有效的治療糖尿病性急性腦梗死的方法。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2008年1月至2010年12月間收治的糖尿病性急性腦梗死患者100例，并隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。①納入標(biāo)準(zhǔn)：已確診有糖尿病，符合第四次全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診；發(fā)病在72h以內(nèi)者；首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再發(fā)患者；年齡為18～75歲；無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥；臨床試驗(yàn)前未用溶栓、抗凝及降纖治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)檢查證實(shí)由顱內(nèi)占位性病變、大面積腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血和出血性梗死引起者；嚴(yán)重心臟病、意識(shí)障礙以及患有癲癇、精神病和過(guò)敏性疾病史者；血液系統(tǒng)疾病、出血史、出血傾向及消化道潰瘍者；血壓和血糖控制不理想者；合并肺部及氣道感染者；妊娠或哺乳期婦女；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、生命體征不穩(wěn)定及體質(zhì)條件較差者。

1.2 分組方法 采用隨機(jī)數(shù)字表將所選100例患者隨機(jī)分為兩組。①對(duì)照組：50例，在給予抗高血壓、調(diào)脂和降糖的基礎(chǔ)治療上，單用氯吡格雷75 毫克，每日一次，治療30天。②治療組：50例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用蚓激酶60萬(wàn)單位，每日三次，空腹口服，治療30天。對(duì)照組男28例，女22例，年齡48～75歲，平均年齡(62.70±11.34)歲，起病至入院時(shí)間6～72小時(shí)，平均22.35±12.62小時(shí)；治療組男26例，女24例，年齡50～75歲，平均年齡(61.89±11.70)歲，起病至入院時(shí)間4～70小時(shí)，平均23.12±12.76小時(shí)。治療前兩組在NIHSS評(píng)分（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中評(píng)分）、凝血功能指標(biāo)和血液流變學(xué)、血小板聚集率等指標(biāo)各方面比較無(wú)顯著性差異，兩組具有可比性（P＜0.05）。根據(jù)病情酌情加用脫水、降壓和降糖藥物以對(duì)癥處理。

附表2 治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(x ±s)

附表3 治療前后凝血功能指標(biāo)比較

附表4 治療前后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前和治療后30天，檢測(cè)血液流變學(xué)、凝血功能和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；并檢測(cè)治療前后的血、尿常規(guī)和肝腎功能。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)腦卒中積分法，對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分，根據(jù)療效指數(shù)=（療前積分-療后積分）／療前積分×100%判定。痊愈：療效指數(shù)≥85%；顯效：50%≤療效指數(shù)＜85%；有效：20%≤療效指數(shù)＜50%；無(wú)效：療效指數(shù)＜20%?？傦@效率為痊愈率加顯效率?？傆行蕿椋ㄈ?顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

附表1 兩組病例治療后療效比較(例)

兩組患者治療前后臨床療效、血液流變學(xué)指標(biāo)、凝血功能、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率變化比較：見(jiàn)表1～3。

全部病例治療結(jié)束后，治療組出現(xiàn)1例血尿，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

腦梗死是指由于腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧引起的局限性腦組織缺血性壞死或腦軟化，是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，據(jù)資料報(bào)道全國(guó)每年腦血管病新發(fā)患者約150萬(wàn)，其中腦梗死達(dá)70%，且復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～40%[1]。

糖尿病作為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起腦血管廣泛病變。糖尿病患者存在糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激損傷，胰島素抵抗，纖溶系統(tǒng)異常，可引起腦內(nèi)大、中、小血管動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化的血栓形成所導(dǎo)致的急性心腦血管事件是血管原有的病理疾病所引發(fā)的一系列復(fù)雜炎癥反應(yīng)的結(jié)果，主要表現(xiàn)為血小板在粥樣斑塊部位的聚集，局部血栓形成及血栓和斑塊脫落阻塞遠(yuǎn)端，導(dǎo)致遠(yuǎn)端的血液循環(huán)障礙。血小板在此過(guò)程中起著重要作用[2]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，糖尿病腦梗死患者血小板活化水平明顯增高，分布寬度增大，黏附功能和凝血功能增強(qiáng)，更容易使血栓形成加速及擴(kuò)大[3][4]。因此，抗血小板治療是對(duì)腦梗死患者有效且必要的手段?？寡“逖芯繀f(xié)作組報(bào)道，抗血小板療法可使嚴(yán)重血管性疾病的發(fā)病率降低22%。

纖維蛋白原是一種由肝細(xì)胞產(chǎn)生的糖基化蛋白，是由兩個(gè)相同的亞單位組成的，每個(gè)亞單位包含3條肽鏈，即α，β和γ。在凝血酶的作用下，纖維蛋白原降解為纖維蛋白。研究顯示纖維蛋白原主要通過(guò)以下兩條途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)：①纖維蛋白原γ117-133通過(guò)與細(xì)胞間黏附分子-1形成“分子橋梁”[5]；②纖維蛋白原β15-42通過(guò)與血管內(nèi)皮鈣黏連蛋白結(jié)合參與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)[6]。纖維蛋白原還可通過(guò)與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體和白細(xì)胞巨噬細(xì)胞抗原復(fù)合物-1結(jié)合，參與形成血小板白細(xì)胞聚集體，血小板白細(xì)胞聚集體在血小板活化、聚集以及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中起著重要的作用[7][8]。

NINDS試驗(yàn)[9]和ECASS 3期試驗(yàn)[10]以及我國(guó)的尿激酶溶栓試驗(yàn)[11]均表明，在溶栓時(shí)間窗內(nèi)使用rt-PA和尿激酶是安全有效的，并且已成為治療急性腦梗死、搶救缺血半暗帶的有效手段。而蚓激酶含有多種酶成分，具有類(lèi)似組織纖維蛋白溶酶激活物成分，分屬纖維蛋白溶酶原激活物和纖維蛋白溶酶2種酶，通過(guò)以下途徑形成抗血栓特性：①與纖維蛋白原有選擇性親和力，可直接水解纖維蛋白原；②通過(guò)促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，激活纖溶系統(tǒng)，增強(qiáng)內(nèi)源性纖溶活力；③降低血小板聚集率，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，適用于血栓和栓塞性疾病。

通過(guò)研究證實(shí)，蚓激酶聯(lián)合用氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用優(yōu)于單用氯吡格雷，并可顯著降低纖維蛋白原和改善血液流變學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而提高了對(duì)糖尿病性腦梗死的療效，改善了患者的預(yù)后。兩者比較不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是值得推廣的、安全的治療糖尿病性腦梗死的方法，為治療糖尿病性腦梗死提供了新途徑。