(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成及表征

阮久勇，曲敏杰，姜殿平，李成斌，徐東超，郭 靜

（1大連工業(yè)大學(xué)紡織與材料工程學(xué)院，遼寧 大連 116034；2大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司，遼寧 大連 116000）

研究開(kāi)發(fā)

(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成及表征

阮久勇1，曲敏杰1，姜殿平2，李成斌2，徐東超1，郭 靜1

（1大連工業(yè)大學(xué)紡織與材料工程學(xué)院，遼寧 大連 116034；2大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司，遼寧 大連 116000）

以硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料，經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化得到3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的消旋體，經(jīng)化學(xué)拆分得到(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。綜合考察了縮合、水解-酯化、拆分過(guò)程中影響反應(yīng)的因素，結(jié)果表明：硫代乙酸與甲基丙烯酸摩爾比為1.4∶1，反應(yīng)時(shí)間為2 h、反應(yīng)溫度為93 ℃條件下，可以得到收率為95.6%的3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（縮合物A）；控制釜溫不超過(guò)20 ℃，將縮合物A加入11.8%的氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行水解，水解完成后將下層鈉鹽投回釜內(nèi)，然后在低溫下滴加苯甲酰氯，反應(yīng)進(jìn)行2 h后將釜液調(diào)至酸性，產(chǎn)品逐漸析出，計(jì)算得水解-酯化總收率為96.7%；利用拆分劑D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺對(duì)產(chǎn)品拆分，拆分收率為36.0%，綜合以上三步總收率可達(dá)33.3%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁、質(zhì)譜、紅外分析確認(rèn)且由X射線衍射分析結(jié)晶度非常高。

(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸；硫代乙酸；甲基丙烯酸；合成；拆分

高血壓病是最常見(jiàn)的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。全世界高血壓病患者大約有10億人[1]?？垢哐獕核幾舴移绽}（zofeno prilcalciuln）為首個(gè)含巰基第三代長(zhǎng)強(qiáng)效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性效應(yīng)物佐芬普利拉（zofenoprilat）發(fā)揮降壓作用，主要用于輕至中度原發(fā)性高血壓的治療和急性心肌梗死24 h內(nèi)有或無(wú)癥狀、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并未接受溶栓治療的患者[2-4]。而(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸是合成該種降壓藥的重要原料，市場(chǎng)前景十分廣闊。因此，優(yōu)化反應(yīng)條件，降低生產(chǎn)成本，對(duì)于中間體(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成在理論和工業(yè)化中有很重要的意義。目前主要是通過(guò)硫代苯甲酸與甲基丙烯酸反應(yīng)制得 3-苯甲酰巰-2-甲基丙酸，用 2-氨基正丁醇拆分得到產(chǎn)品[5-6]。該方法雖然生產(chǎn)周期短但是原料硫代苯甲酸不易制得，而且2-氨基正丁醇不易回收，從而增加了生產(chǎn)成本。本文作者從工業(yè)化角度考慮以價(jià)格低廉且易得的硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料，經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化、拆分得到成本較低的(S)-3-(苯甲酰巰基)-2-甲基丙酸，該反應(yīng)操作方便，條件易于控制，溶劑、拆分劑（D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺）易于回收且對(duì)環(huán)境無(wú)污染，而且便于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

甲苯、鹽酸、氫氧化鈉，分析純，天津凱信化學(xué)工業(yè)有限公司；硫代乙酸、甲基丙烯酸、苯甲酰氯，分析純，天津光復(fù)科技發(fā)展有限公司；異丙醇，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；環(huán)己烷，分析純，天津天河化學(xué)試劑廠；D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺，分析純，常州市越興化工有限公司。

氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀，6890/5975C，美國(guó)安捷倫公司；Agilent1100高效液相色譜系統(tǒng)，美國(guó)安捷倫公司；Spectrum One-B傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)鉑金埃爾默公司；D/max-3B型X射線衍射儀，日本理學(xué)株式會(huì)社；精密增力電動(dòng)攪拌器，JJ-1，江蘇金壇市江南儀器廠；數(shù)顯智能油鍋，ZKYY，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；AC-80核磁共振儀，瑞士Bruker公司；熔點(diǎn)測(cè)定儀，Reichart，Austria 公司；AA-10R 型自動(dòng)旋光儀，英國(guó)Optical Activity公司。

1.2 反應(yīng)原理

反應(yīng)經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化、拆分步驟，方程式依次如式（1）～式（4）。

1.3 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備

（1）向500 m L四口瓶中加入甲苯150 g，硫代乙酸106 g，甲基丙烯酸86 g，n(硫代乙酸)∶n(甲基丙烯酸)=1.4∶1，投料過(guò)程中進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)。

（2）將反應(yīng)釜緩慢升溫至60 ℃，反應(yīng)開(kāi)始自然放熱，若放熱達(dá)不到 90～95 ℃，可給反應(yīng)釜緩慢升溫至90～95 ℃進(jìn)行保溫3 h。

（3）取樣氣相檢測(cè)原料甲基丙烯酸小于0.2%即可停止反應(yīng)。

（4）減壓（真空度－0.09 MPa）蒸餾，蒸出甲苯和剩余的硫代乙酸，釜溫逐漸升溫至 100～105℃，至不流液為止，取釜液氣相監(jiān)測(cè)含量大于98%為合格，否則繼續(xù)蒸餾；蒸餾后釜液158 g。

（5）將釜液降溫至40～50 ℃，加入甲苯79 g，充分?jǐn)嚢?.5 h，取樣氣相檢測(cè)含量為99.4%，計(jì)算本步反應(yīng)收率為95.6%。

1.4 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備

（1）向 2000 m L四口瓶中加入配制好的10.79%的氫氧化鈉溶液1010 g，其中n(氫氧化鈉)∶n(3-乙酰巰基-2-甲基丙酸)=3∶1，使用低溫浴槽將釜溫降至0 ℃。

（2）在保持釜溫不超過(guò)20 ℃情況下，緩慢加入縮合物甲苯溶液237 g，加料后反應(yīng)釜在10～20℃保溫1 h。

（3）取樣做氣相檢測(cè)（酸化至pH=1后甲苯萃?。?，原料含量小于0.2%停止反應(yīng)。

（4）降溫至－5 ℃，向釜內(nèi)滴加苯甲酰氯127 g，n（苯甲酰氯）∶n（3-乙酰巰基2-甲基丙酸）=1∶1，加料時(shí)間控制在2 h左右，然后在該溫度下保溫?cái)嚢? h，中控取樣液相原料小于0.2%停止反應(yīng)。

（5）該溫度下滴加 30%以上的濃鹽酸進(jìn)行中和，至釜液pH=3～4，共用鹽酸180 g，產(chǎn)品逐漸結(jié)晶析出。

（6）過(guò)濾，得到濕產(chǎn)品278 g，測(cè)液相面積歸一化含量99.2%，計(jì)算收率為96.7%。

1.5 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備

（1）向500 m L四口瓶中加入異丙醇314 g，3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸 129 g，D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺 80 g。

（2）給反應(yīng)釜緩慢升溫至 45 ℃，保溫反應(yīng)0.5 h，降溫至20 ℃，保溫結(jié)晶3 h。

（3）減壓過(guò)濾，濾餅用16 g異丙醇進(jìn)行淋洗。

（4）將濾餅投入1 L四口瓶中，加入9.1%的碳酸鈉水溶液330 g，甲苯150 g，室溫下劇烈攪拌3 h，將胺鹽充分解離為鈉鹽。

（5）靜止分層0.5 h，水層用甲苯萃取兩次，每次用甲苯50 g，水層373 g投入500 m L四口瓶，在－5 ℃滴加鹽酸進(jìn)行中和，至pH值=3停止滴加，產(chǎn)品從水中結(jié)晶析出。

（6）減壓過(guò)濾，濾餅投入釜中，加入環(huán)己烷，升溫至 50～60 ℃，攪拌溶解，加入活性炭，脫色0.5 h，熱過(guò)濾，濾液分出下面少量水層，降溫至10～15 ℃，結(jié)晶1 h，離心，取樣測(cè)液相面積歸一化，主含量＞99%，單一雜質(zhì)＜0.2%。

（7）取50 g濕品40～50 ℃減壓干燥，至失重＜0.5%，取樣液相檢測(cè)主含量＞99%，單一雜質(zhì)＜0.2%，

（8）產(chǎn)品按照上述方法干燥合格后，取樣測(cè)全項(xiàng)指標(biāo)，干重29.2 g，拆分收率36.0%。

2 分析測(cè)試

(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸熔點(diǎn)67～69 ℃，文獻(xiàn)值熔點(diǎn)67.6～68.7 ℃[7]；比旋度－44.6°，文獻(xiàn)值[α]D=－45.1°[7]，

采用氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀測(cè)定了(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的純度和離子的準(zhǔn)確質(zhì)量（分析柱 30 m×0.32 mm×0.25 μm；氣化溫度260 ℃；檢測(cè)室溫度300 ℃；起始溫度50 ℃，6 ℃/min，程序升溫到250 ℃；流速6×10－4L/m in，固定相為聚硅氧烷；質(zhì)譜70 eV），計(jì)算方法采用面積歸一法定量，未考慮校正因子。(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸純度為99.2%，保留時(shí)間13.594 m in。 MS：224（M+），105，77，51，27。根據(jù)碎片相對(duì)分子質(zhì)量可以推測(cè)該物質(zhì)可能為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

從圖1可以看出，1處δ為1.19是甲基基團(tuán)上的H，2位移是2.73處氫原子出峰，3處位移為亞甲基氫原子位移，4、5、6處峰位移分別能與苯環(huán)上氫原子位移相對(duì)應(yīng)。由于O原子是吸電子基團(tuán)，羥基中H原子幾乎沒(méi)有出峰，H的吸收峰面積積分比由1到6依次為3∶1∶2∶2∶1∶2，與理論值正好相符。由此可推測(cè)該物質(zhì)可能為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

圖1 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的1H NMR譜圖

圖2 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的紅外譜圖

由3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的紅外光譜圖（圖2）可以看出，2561.27 cm－1附近為巰基的振動(dòng)峰；1687.59 cm－1的強(qiáng)峰為苯環(huán)的基頻；1787.41 cm－1為羰基的振動(dòng)峰，與苯環(huán)的震動(dòng)峰略有重疊；2974.78 cm－1處較寬的峰為苯環(huán)上的H、甲基上H、亞甲基上H和羰基上的H的伸縮振動(dòng)峰；C—H的彎曲振動(dòng)則出現(xiàn)在 1423.56 cm－1附近 和 1292.19 cm－1附近，因?yàn)樘幱贑H2—和CH3—中的C—H鍵振動(dòng)能級(jí)差別不大，其吸收峰相互重疊，形成混合峰譜帶，不易區(qū)分開(kāi)。由紅外光譜可以分析出經(jīng)過(guò)加成、水解-酯化步驟，最終的到得產(chǎn)品化學(xué)式中確實(shí)具有羰基、巰基、苯環(huán)、甲基等結(jié)構(gòu)。以上分析表明產(chǎn)物譜圖中有(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的特征峰，結(jié)合核磁測(cè)試、質(zhì)譜測(cè)試可知所得白色晶體即為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

為了研究產(chǎn)品的結(jié)晶性，使用X射線衍射對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析，儀器型號(hào)D/max-3B型。實(shí)驗(yàn)時(shí)的管壓為35.0 kV，管流為30.0 mA，SS狹縫為1°，DS狹縫為1°，RS狹縫為0.3 mm，掃描速度為6°/m in。實(shí)驗(yàn)峰值大于 3500，經(jīng)查閱相關(guān)數(shù)據(jù)，在 1000～2000之間結(jié)晶性已經(jīng)很好，由此可知該物質(zhì)結(jié)晶性非常好。

3 結(jié)果與討論

在(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備過(guò)程中，主要考察了反應(yīng)溫度對(duì)縮合、酯化反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量及收率的影響；苯甲酰氯滴加量對(duì)酯化產(chǎn)物收率的影響以劑拆分及用量對(duì)拆分收率的影響。

3.1 反應(yīng)溫度對(duì)3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表1是在反應(yīng)時(shí)間為2 h、硫代乙酸與甲基丙烯酸投料摩爾比為1.4∶1時(shí)，考察了不同反應(yīng)溫度對(duì)3-乙酰巰基-2-甲基丙酸質(zhì)量及收率的影響。

從表1可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)品質(zhì)量及收率升高后降低。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)溫度較低時(shí)，硫代乙酸與甲基丙烯酸反應(yīng)不完全，溫度過(guò)高時(shí)會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)物自聚及其它副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。當(dāng)反應(yīng)溫度為 90～95 ℃時(shí)反應(yīng)恰到好處產(chǎn)品質(zhì)量為 99.5%，收率為93.7%。

3.2 反應(yīng)溫度對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表2是在相同的反應(yīng)時(shí)間下，考察了不同的酯化溫度對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸質(zhì)量及收率的影響。

表1 不同的反應(yīng)溫度對(duì)3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的影響

表2 不同的反應(yīng)溫度對(duì)3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸質(zhì)量及收率的影響

從表2數(shù)據(jù)可知，當(dāng)溫度控制在－5～0 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率為最佳，含量最高；反應(yīng)溫度過(guò)低則反應(yīng)速率慢，不利于酯化反應(yīng)進(jìn)行；反應(yīng)溫度高時(shí)，則有副反應(yīng)的發(fā)生，加劇了苯甲酰氯水解，形成比較多的副產(chǎn)物苯甲酸，苯甲酸不易溶于水易溶于有機(jī)溶劑，產(chǎn)品析出后很難將其分離，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。

3.3 苯甲酰氯用量對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響

在反應(yīng)溫度為－5～0 ℃、反應(yīng)時(shí)間2 h時(shí)，考察了不同苯甲酰氯用量對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響。如表3。

從表3的數(shù)據(jù)可知，隨著苯甲酰氯與縮合物A的摩爾比增大，3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的含量逐漸減小，這是因?yàn)楸郊柞Ｂ扔昧吭黾悠渌夥磻?yīng)產(chǎn)生的苯甲酸含量增加，在酸化過(guò)程中隨著產(chǎn)品一起析出，導(dǎo)致產(chǎn)品含量降低，故在酯化反應(yīng)過(guò)程一定嚴(yán)加控制苯甲酰氯用量，從而提高產(chǎn)品含量。

3.4 拆分劑溶劑用量對(duì)(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表4主要考察在拆分劑用量一定的條件下拆分劑溶劑用量的大小對(duì)拆分收率的影響。

由表4可知，當(dāng)溶劑量為2.62 mol時(shí)收率最高。實(shí)驗(yàn)表明：當(dāng)溶劑量增加時(shí)拆分形成的胺鹽在溶劑中的溶解度增加析出量較少，當(dāng)溶劑量過(guò)少時(shí)會(huì)影響產(chǎn)品與拆分劑形成胺鹽導(dǎo)致產(chǎn)品含量下降收率降低。

表3 苯甲酰氯用量對(duì)3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響

表4 拆分劑溶劑用量對(duì)(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量及收率的影響

4 結(jié) 論

以硫代乙酸和甲基丙烯酸為原料經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化、拆分反應(yīng)可得到(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸?？s合反應(yīng)，硫代乙酸與甲基丙烯酸摩爾比為1.4∶1，在反應(yīng)溫度為90～95 ℃、反應(yīng)時(shí)間為2 h條件下得到3-乙酰巰基-2-甲基丙酸，收率為95.6%。水解-酯化反應(yīng)，苯甲酰氯與縮合物A摩爾比為1∶1，在－5～0 ℃時(shí)得到3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率為96.7%。在拆分劑用量為2.62 mol時(shí)拆分收率為36.0%，綜上三步總反應(yīng)收率為33.3%。

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Synthesis and characterization of (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid

RUAN Jiuyong1，QU M injie1，JIANG Dianpin2，LI Chengbin2，XU Dongchao1，GUO Jing1
（1School of Textile and Material Engineering，Dalian Polytechnic University，Dalian 116034，Liaoning，China；2Dalian Qi-Chem Pharmaceutical Technology Company Lim ited，Dalian 116000，Liaoning，China）

3-benzoylthio-2-methylpropionic acid racemate was synthesized by condensation and hydrolysis-esterification reaction of thioacetic acid w ith methacrylic acid，then (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid was obtained by chemical resolution. The influencing factors in each step were taken into account. The results showed that 3-acetyl-mercapto-2-methyl-propionic acid（condensate A）was obtained w ith the yield of 95.6% when the molar ratio of thioacetic acid to methacrylic acid was 1.4∶1，reaction time was 2h and reaction temperature was 93 ℃. Condensate A was added into 11.8% sodium hydroxide aqueous solution to make it hydrolysis w ith kettle temperature below 20 ℃，then sodium salt was put into the kettle，and the same mole benzoyl chloride was dropped as condensate A into the kettle under low temperature. Two hours later，the product was obtained by acidifying the reaction m ixture w ith hydrochloric acid，the yield of product in hydrolysis-esterification reaction was 96.7%. D-(+)-N-benzyl-α-phenylethylam ine was used as the resolving agent to split the product，the yield in this step was 36%. Taking all the procedures above into consideration，the yield of final product was 33.3%. The product was characterized w ith MS，1H NMR and FT-IR analysis，and proved to be w ith high crystallinity by X ray diffraction.

(S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid；thioacetic acid；methacrylic acid；synthesis；resolution

TQ 460.3

A

1000–6613（2012）05–1130–05

2012-01-10；修改稿日期：2012-01-17。

阮久勇（1985—），男，碩士研究生。E-mail haoxinqing418@ 163.com。聯(lián)系人：曲敏杰，教授，主要從事高分子材料改性、有機(jī)中間體合成研究。E-mail m injiequ2005@126.com。