R-(+)-α-硫辛酸的合成工藝

冷一欣，牛錦森，黃春香

（常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164）

研究開(kāi)發(fā)

R-(+)-α-硫辛酸的合成工藝

冷一欣，牛錦森，黃春香

（常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164）

以6,8-二氯辛酸為原料，S-(-)-α-苯乙胺為拆分劑進(jìn)行拆分反應(yīng)得到R-(+)-6,8-二氯辛酸；經(jīng)酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯；后經(jīng)硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸?？疾炝送读媳取⑷軇?、催化劑、溫度等條件對(duì)產(chǎn)物收率、比旋光度的影響。結(jié)果表明：拆分反應(yīng)較佳條件為n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n（6,8-二氯辛酸）=0.45∶1，溶劑為乙酸乙酯；酯化反應(yīng)較佳條件為催化劑為對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)時(shí)間7 h；硫化反應(yīng)較佳條件為溫度為65 ℃；相轉(zhuǎn)移催化劑用量0.4 g，總收率為44.3%。通過(guò)紅外光譜、比旋光度、核磁共振等對(duì)產(chǎn)物和中間產(chǎn)物進(jìn)行了表征。

6,8-二氯辛酸；拆分；酯化；硫化；R-(+)-α-硫辛酸

α-硫辛酸（α-lipoic acid），化學(xué)名為1,2-雙硫環(huán)戊烷基-3-戊酸，有一個(gè)手性中心，兩種對(duì)映異構(gòu)體中R-(+)-α-硫辛酸的生理活性遠(yuǎn)高于S-(-)-α-硫辛酸。α-硫辛酸能夠消除致病的自由基[1]，屬于維生素類藥物[2]，是唯一兼具脂溶性與水溶性的萬(wàn)能抗氧劑[3-4]。對(duì)于肝病、糖尿病、艾滋病、皮膚癌、帕金森氏征、風(fēng)濕病等多種疾病有治療功效[5-6]。

1983年，Golding等[7]成功確定了R-(+)-α-硫辛酸的構(gòu)型。Elliott等[8]首次在手性輔助試劑的誘導(dǎo)下，進(jìn)行了不對(duì)稱合成[9]，成功合成出R-(+)-α-硫辛酸，總收率37%，該反應(yīng)所用的原料及試劑極其昂貴，反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)上難以操作。Gopalan等[10]首次利用微生物酶催化合成R-(+)-α-硫辛酸，總收率10%，但微生物法[11]中酶的純度不高并具有弱致病性，至今未見(jiàn)有用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的報(bào)道。

國(guó)內(nèi)研究者普遍采用化學(xué)拆分法[12]，但直接拆分外消旋α-硫辛酸法[13]得到的產(chǎn)品中含有殘留的有毒拆分劑且總收率較低。本研究在此基礎(chǔ)上改進(jìn)，采用拆分外消旋6,8-二氯辛酸得到R-(+)-6,8-二氯辛酸，經(jīng)酯化、硫化、水解合成R-(+)-α-硫辛酸。拆分后的S-(-)-6,8-二氯辛酸較穩(wěn)定，可以消旋化再利用，此法反應(yīng)條件溫和、收率高、成本低，具有工業(yè)應(yīng)用前景。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

6,8-二氯辛酸（江蘇神州工業(yè)有限公司，純度≥96%）；S-(-)-α-苯乙胺（工業(yè)級(jí)，金壇華陽(yáng)化工廠）；二硫化鈉（硫化鈉法自制，含量≥95%）；對(duì)甲苯磺酸（AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司）；四正丁基溴化銨（AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司）；無(wú)水乙醇（AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司，含量≥99.7%），其余試劑均為國(guó)藥，AR。

Avance 500 MHz核磁共振波譜儀 （德國(guó)Bruker公司）；Waters-717高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；PROTéGé460型傅里葉紅外光譜儀（美國(guó)Nicolet公司）；WZZ-2B型數(shù)字式自動(dòng)旋光儀（上海浦東物理光學(xué)儀器廠）；X-4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（北京第三光學(xué)儀器廠）；RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）。

1.2 合成路線

本研究的合成路線如圖1所示。

圖1 R-(+)-α-硫辛酸的合成路線

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 R-(+)-6,8-二氯辛酸的合成

將20.0 g（0.094 mol）6,8-二氯辛酸加入三口燒瓶中，20 mL乙酸乙酯作為溶劑，在溫度35 ℃，攪拌條件下滴加S-(-)-α-苯乙胺5.5 g（0.045 mol），反應(yīng)6 h。反應(yīng)液冷卻靜置，得到乳白色的晶塊，抽濾（母液保留），乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到白色的絮狀固體。將其溶于水，經(jīng)鹽酸（5 mol/mL）酸化，乙酸乙酯萃取，干燥，脫溶，得到淡黃色的油狀液體7.5 g。純度（HPLC）97.0%，收率72.8%。比旋光度：[α]20D=26.4（c=1，EtOH），[文獻(xiàn)[14]值[α]20D=26.7（c=1，EtOH）]。IR（cm－1）：2947.9（νO-—H），2867.5（νC—H），1708.4（νC=O），665.1（νC—Cl）。1H NMR（CDCl3，500 MHz，δ），1.42～1.46（m，2H，4位CH2），1.50～1.62（m，2H，5位CH2），1.66～1.83（m，2H，3位CH2），2.01～2.16（m，2H，7位CH2），2.24～2.30（m，2H，2位CH2），3.66～3.74（m，2H，8位CH2），4.10～4.15（m，1H，6位CH）。

1.3.2 R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的合成

將5.0 g（0.023 mol）R-(+)-6,8-二氯辛酸加入三口燒瓶中，加入80 mL無(wú)水乙醇和0.5 g對(duì)甲苯磺酸，充分?jǐn)嚢瑁亓鳒囟认路磻?yīng)8 h；乙酸乙酯萃取，20 mL水洗滌3次，干燥，脫溶得到淡黃色的油狀液體5.5 g。純度（HPLC）96.4%，收率93.7%。比旋光度：[α]20D=25.5（c=1，EtOH），[文獻(xiàn)[14]值[α]20D=26.5（c=1，EtOH）]。IR（cm－1）：2942.9（νO—H），2867.3（νC—H），1734.3（νC=O），665.1（νC—Cl）。1H NMR（CDCl3，500 MHz，δ），1.16～1.19（t，J=7.5 Hz，3H，乙基中的CH3），1.42～1.48（m，2H，4位CH2），1.51～1.63（m，2H，5位CH2），1.72～1.84（m，2H，3位CH2），2.05～2.18（m，2H，7位CH2），2.27（t，J=6.9Hz，2H，2位CH2），3.70～3.76（m，2H，8位CH2），4.02～4.05（q，J=7.4Hz，2H，乙基中的CH2），4.13～4.15（m，1H，6位CH）。

1.3.3 R-(+)-α-硫辛酸的合成

將5.0 g（0.021 mol）R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯加入三口燒瓶中，加入50 mL無(wú)水乙醇，0.3 g正四丁基溴化銨（TBAB），在溫度65 ℃下，按n[R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯∶n(Na2S2)=1∶1加入Na2S2溶液，攪拌反應(yīng)6 h；降溫至55 ℃，滴加10.0 g NaOH（20%）溶液，水解反應(yīng)2 h后停止。HCl（5 mol/mL）酸化，甲苯萃取、干燥、脫溶，得到黃色的油狀液體，環(huán)己烷溶解重結(jié)晶，經(jīng)抽濾得到淡黃色的粉末晶體3.7 g。熔點(diǎn)：46～51 ℃（文獻(xiàn)[15]值46～48 ℃），純度（HPLC）97.3%，收率71.4%。比旋光度：[α]20D=117.2（c=1，EtOH），[文獻(xiàn)[16]值[α]20D=119.1（c=1，EtOH）]。IR（cm－1）：2927.5（νO—H），2865.1（νC—H），1692.1（νC=O），1249.6和1201.9（νC—S），673.1（νS—S）。1H NMR（CDCl3，500 MHz，δ）：3.60～3.55（m，1H，6位CH），3.21～3.10（m，2H，8位CH2），2.50～2.44（m，1H，7位CH2），2.39～2.37（t，2H，2位CH2），1.95～1.88（m，1H，7位CH2），1.75～1.60（m，2H，3位CH2），1.60～1.54（m，2H， 5位CH2），1.54～1.42（m，2H，4位CH2）。

1.3.4 產(chǎn)品的純度分析條件

色譜條件：固定相Ultimate TM HPLC Column（XB-C18，5 μm，4.6mm×150 mm），柱箱溫度25℃，UV檢測(cè)波長(zhǎng)330 nm，進(jìn)樣量20 μL；流動(dòng)相為甲醇-水-乙酸（300∶200∶0.5，體積比），流速1.0 mL/min。

2 結(jié)果與討論

2.1 R-(+)-6,8-二氯辛酸的合成

2.1.1 投料比對(duì)拆分反應(yīng)的影響

20 mL乙酸乙酯作溶劑，S-(-)-α-苯乙胺緩慢滴加，溫度35 ℃下，攪拌反應(yīng)6 h，測(cè)定產(chǎn)物R-(+)-6,8-二氯辛酸的收率和比旋光度，得到其隨S-(-)-α-苯乙胺與6,8-二氯辛酸摩爾比變化的曲線，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 投料比對(duì)拆分反應(yīng)的影響

外消旋體6,8-二氯辛酸存在對(duì)映異構(gòu)體，通過(guò)與S-(-)-α-苯乙胺作用形成非對(duì)映異構(gòu)體[R-(+)-6,8-二氯辛酸·S-(-)-α-苯乙胺]，酸處理得到R-(+)-6,8-二氯辛酸，投料比對(duì)其收率和比旋光度都有較大的影響。由圖2可以看出，隨著S-(-)-α-苯乙胺與6,8-二氯辛酸摩爾比的增加，反應(yīng)收率呈線性增長(zhǎng)，最后達(dá)到穩(wěn)定；過(guò)量的S-(-)-α-苯乙胺會(huì)結(jié)合S-(-)-6,8-二氯辛酸形成另一種非對(duì)映異構(gòu)體，產(chǎn)品的比旋光度則呈遞減曲線，在0.45∶1后陡降，說(shuō)明S-(-)-α-苯乙胺結(jié)合了相反構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體，所以投料比以0.45∶1為宜。

2.1.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

溫度35 ℃下，以n[S-(-)-α-苯乙胺]:n(6,8-二氯辛酸)= 0.45∶1投料，加入20 mL溶劑，攪拌反應(yīng)6 h，分別考察不同溶劑對(duì)R-(+)-6,8-二氯辛酸收率及比旋光度的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 溶劑對(duì)拆分反應(yīng)的影響

手性拆分劑對(duì)相應(yīng)構(gòu)型的優(yōu)先選擇，與非對(duì)映異構(gòu)體晶鹽中的氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變化有關(guān)系，而氫鍵網(wǎng)絡(luò)是由溶劑的介電性決定的。溶劑分子通過(guò)填充非對(duì)映異構(gòu)體鹽的空間使其析出。表1中，丙酮和乙醇作溶劑時(shí)產(chǎn)物的比旋光度是負(fù)數(shù)，可能由于丙酮、乙醇的介電常數(shù)較大導(dǎo)致拆分試劑選擇了S構(gòu)型的對(duì)映體；石油醚和環(huán)己烷作溶劑時(shí)產(chǎn)物的收率不高，原因是溶劑化效果不好，晶鹽不能很好析出；乙酸乙酯作溶劑，既可以對(duì)消旋混合物中的一種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行手性識(shí)別[17]；又可以通過(guò)溶劑化[18]作用使優(yōu)先構(gòu)型的微溶非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶析出。因此，乙酸乙酯作溶劑為宜。

2.2 R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的合成

2.2.1 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

投入5.0 g R-(+)-6,8-二氯辛酸和80 mL無(wú)水乙醇，回流溫度下反應(yīng)8 h，分別加入1.0 g不同種類的催化劑，考察其對(duì)R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯收率及比旋光度的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 催化劑種類對(duì)酯化反應(yīng)的影響

在酯化反應(yīng)中酸作為催化劑的作用是將羰基質(zhì)子化，正電性較強(qiáng)的羰基更有利于親核試劑醇的進(jìn)攻。由表2可知，濃硫酸和甲磺酸為催化劑時(shí)收率較低，原因是其酸性較強(qiáng)，致使底物酸發(fā)生脫水、脫羥基等副反應(yīng)。超強(qiáng)酸（SO4－2/TiO2）之所以能起催化作用，源于SO4－2在Ti表面配位吸附使Ti—O的電子云偏移，路易斯酸中心得到強(qiáng)化，同時(shí)Ti的空d軌道與醇中氧原子上的孤電子對(duì)發(fā)生配位作用產(chǎn)生質(zhì)子酸中心。酯化反應(yīng)中超強(qiáng)酸（SO4－2/TiO2）與C2H5OH中的氧原子配位，發(fā)生副反應(yīng)，生成內(nèi)酯使得收率降低。對(duì)甲苯磺酸由于酸性適中，不容易發(fā)生副反應(yīng)，收率較高。催化劑種類對(duì)產(chǎn)物的比旋光度基本沒(méi)有影響，因此，對(duì)甲苯磺酸作為酯化反應(yīng)的催化劑較好。

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化反應(yīng)的影響

投入5.0 g R-(+)-6,8-二氯辛酸和80 mL無(wú)水乙醇，加入0.5 g對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，考察不同的反應(yīng)時(shí)間對(duì)R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯收率及比旋光度的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 反應(yīng)時(shí)間酯化反應(yīng)的影響

由圖3可知，在反應(yīng)7h時(shí)間內(nèi)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的收率不斷提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為7 h時(shí)，收率達(dá)到最大93.2%。7 h以后反應(yīng)收率趨于平衡且略有下降，可能是發(fā)生了一些副反應(yīng)所致。整個(gè)時(shí)間段R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的比旋光度呈平穩(wěn)趨勢(shì)，基本不受時(shí)間的影響。因此，反應(yīng)時(shí)間確定為7 h為宜。

2.3 R-(+)-α-硫辛酸的合成

2.3.1 溫度對(duì)硫化反應(yīng)的影響

以50 mL無(wú)水乙醇為溶劑，0.3 g四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑，在投料比n[R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯]∶n(Na2S2)=1∶1，硫化反應(yīng)6 h、55℃水解反應(yīng)2 h條件下，考察溫度對(duì)R-(+)-α-硫辛酸的收率及比旋光度的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

此反應(yīng)屬于親核取代，—S—S—鍵先進(jìn)攻位阻較小的8位碳原子，另一端隨后進(jìn)攻6位碳原子，形成了活化能較低的五元環(huán)，溫度為其鍵斷裂提供了必要的能量。由表3可知，在55～65 ℃內(nèi)，R-(+)-α-硫辛酸的收率隨著溫度的升高而增加，比旋光度穩(wěn)定；當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到65 ℃時(shí)，R-(+)-α-硫辛酸的收率最高達(dá)70.1%；反應(yīng)溫度超過(guò)65 ℃時(shí)，收率降低同時(shí)比旋光度減小，這是因?yàn)樵谳^高溫度下，雙硫鍵聚合產(chǎn)生聚合物，同時(shí)產(chǎn)物發(fā)生一定程度的消旋化。因此，硫化反應(yīng)的較佳溫度為65 ℃。

表3 溫度對(duì)硫化反應(yīng)的影響

2.3.2 相轉(zhuǎn)移催化劑用量對(duì)硫化反應(yīng)的影響

以50 mL無(wú)水乙醇為溶劑，在投料比n[R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯]∶n（Na2S2）=1∶1，硫化反應(yīng)溫度65 ℃、反應(yīng)時(shí)間6 h、55 ℃水解反應(yīng)2 h條件下，改變相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨的用量，考察其對(duì)R-(+)-α-硫辛酸收率及比旋光度的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 相轉(zhuǎn)移催化劑（TBAB）用量對(duì)硫化反應(yīng)的影響

由表4可知，當(dāng)相轉(zhuǎn)移催化劑用量較小時(shí)，反應(yīng)收率較低，隨著相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB用量的增加，反應(yīng)收率不斷提高，這是因?yàn)門BAB的（C4H9）4N+與水相中的S2－結(jié)合形成鹽，使得S2－更容易與R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯中的Cl－發(fā)生親核取代，所以收率會(huì)提高。當(dāng)用量超過(guò)0.4 g時(shí)收率開(kāi)始降低，是由于TBAB過(guò)量，致使大量的S2－同時(shí)進(jìn)攻R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的6位和8位C原子，雙硫鍵彼此產(chǎn)生聚合，生成了副產(chǎn)物，因此相轉(zhuǎn)移催化劑的用量取0.4 g為最佳。

2.4 硫化反應(yīng)機(jī)理的探討

R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯與Na2S2發(fā)生的取代反應(yīng)為合成R-(+)-α-硫辛酸的關(guān)鍵步驟，由于R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯中6位和8位碳上的雜原子Cl有未共享的電子對(duì)，使得其α-碳原子更容易被進(jìn)攻，6位α-碳原子具有位阻效應(yīng)，因此，其反應(yīng)歷程可以分兩步：第一步，雙硫基團(tuán)的一端在8位碳原子上發(fā)生取代反應(yīng)；第二步，另一端在6位碳原子上發(fā)生取代并且分子內(nèi)環(huán)化[19]。反應(yīng)歷程如圖4所示。

圖4 R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的硫化反應(yīng)機(jī)理

實(shí)驗(yàn)證明，硫化反應(yīng)得到的R-(+)-α-硫辛酸旋光性較好，這就排除了SN1機(jī)理，按照SN1機(jī)理，親核試劑分別從兩邊進(jìn)攻碳正離子，兩種結(jié)合方式分別生成了構(gòu)型保持和構(gòu)型轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，得到的是外消旋產(chǎn)物。因此，推測(cè)此反應(yīng)為SN2機(jī)理，即雙硫基團(tuán)一端的S－先從背面進(jìn)攻位阻較小的8位碳，成鍵的同時(shí)造成Cl－離去。此時(shí)另一端沒(méi)有成鍵的S－繼續(xù)進(jìn)攻手性6位碳，Cl－離去，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，形成了含有2個(gè)S雜原子的五元環(huán)，旋光性仍然為右旋。

3 結(jié) 論

（1）用S-(-)-α-苯乙胺拆分原料6,8-二氯辛酸，得到R-(+)-6,8-二氯辛酸；經(jīng)酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯；最后經(jīng)硫化水解合成R-(+)-α-硫辛酸。以6,8-二氯辛酸計(jì)三步總收率為44.3%，高于其它文獻(xiàn)值。拆分后的S-(-)-6,8-二氯辛酸經(jīng)消旋化可再利用，此法條件溫和，易于工業(yè)化推廣。

（2）合成R-(+)-6,8-二氯辛酸的較佳條件：投料比為n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n(6,8-二氯辛酸)= 0.45∶1，溶劑為乙酸乙酯，純度97.0%，收率72.8%；合成R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的較佳條件：催化劑為對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)時(shí)間7 h，純度96.4%，收率93.7%；合成R-(+)-α-硫辛酸的較佳條件：硫化溫度65 ℃，相轉(zhuǎn)移催化劑用量0.4 g，純度97.3%，收率71.4%。

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Synthesis of R-(+)-α-lipoic acid

LENG Yixin，NIU Jinsen，HUANG Chunxiang
（School of Petrochemical Engineering，Changzhou University，Changzhou 213164，Jiangsu，China）

R-(+)-6,8-dichlorooctanic acid was obtained in chiral resolution of 6,8-dichlorooctanic acid by using chiral split agent S-(-)-α-phenylethylamine. R-(+)-α-lipoic acid was synthesized by sulfuration and hydrolysis from R-(+)-6,8-dichlorooctanic acid ethyl ester that was prepared through esterfication reaction. The conditions were investigated and the results showed that the yield and specific rotation were influenced by feed ratio，solvent，catalyst and reaction temperature. Proper experimental condition for chiral reaction was found as：n[S-(-)-α-phenylethylamine]∶n（6,8-dichlorooctanic acid）=0.45∶1，solvent was ethyl acetate. The optimal esterfication reaction conditions was found as：the catalyst was p-toluene sulfonic acid，reaction time 7 h. The optimum conditions of sulfuration reaction were found as：reaction temperature was 65 ℃，the amount of phase transfer catalyst was 0.4 g; The overall yield was 48.4%. The product and intermediate were characterized by IR，specific rotation and1H NMR.

6,8-dichlorooctanic acid；chiral resolution；esterfication；sulfuration；R-(+)-α-lipoic acid

O 626.2

A

1000-6613（2012）06-1325-05

2011-12-07；修改稿日期：2012-02-16。

及聯(lián)系人：冷一欣（1961—），女，博士，教授，研究方向?yàn)榫G色化學(xué)品和醫(yī)藥中間體的合成。E-mail rxslyxcn@yahoo.com.cn。