晚期肺癌患者擬診肺部真菌感染的臨床分析

秦茵茵 吳國鋒 歐陽銘 周承志 林心情

許多惡性腫瘤患者并不是死于腫瘤本身，而是死于與腫瘤直接或間接相關(guān)的疾病，如真菌感染等。目前真菌感染已成為世界范圍的問題和醫(yī)院的常見疾病之一［1，2］，尤其是晚期肺癌患者在化放療、應(yīng)用廣譜抗生素后，其發(fā)病率和病死率明顯增高，而早期診斷常常為決定預(yù)后的主要因素，即使后期給予抗真菌治療，仍不能明顯改善預(yù)后［3］。如何對晚期肺癌真菌感染高?；颊哌M行早期診斷及經(jīng)驗性治療，已成為呼吸科和腫瘤科日益嚴重的臨床問題，值得重視?，F(xiàn)對我院呼研究所晚期肺癌擬診肺部真菌感染50例患者的臨床特點、影像學(xué)表現(xiàn)及治療效果回顧性分析，并與隨機抽取同期同病房收治48例晚期肺癌患者(無真菌感染)比較，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)科2009年11月至2011年12月晚期肺癌合并擬診肺真菌感染住院患者50例(感染組)，男32例，女18例;年齡28～79歲，平均年齡52.8歲;其中小細胞癌25例，鱗癌13例，腺癌10例，支氣管肺泡癌2例。隨機抽取同期同病房收治的晚期肺癌患者(無真菌感染)48例作為對照組，男28例，女20例;年齡23～75歲，平均年齡50.6歲;其中小細胞癌12例，鱗癌6例，腺癌25例，支氣管肺泡癌5例。2組原發(fā)性支氣管肺癌患者的診斷均經(jīng)病理或細胞學(xué)檢查確診。感染組肺真菌感染的早期診斷(即擬診診斷)根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則》［4］。

1.2 臨床特點 感染組患者有咳嗽、咯痰、胸悶、氣急、咯血、胸痛等不同表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)缺少特異性，但共同之處是在放化療或抗感染的過程中病情出現(xiàn)變化，其中持續(xù)發(fā)熱44例(88.0%)，氣急、喘息或呼吸困難41例(82.0%);胸部聞及干或濕性啰音，部位與性質(zhì)發(fā)生變化38例(76.0%);痰帶血絲16例(32.0%);痰黏稠拉絲狀47例(94.0%)。

1.3 輔助檢查 感染組低蛋白血癥42例(84.0%);外周血中性粒細胞減少40例(80.0%);不明原因的低氧血癥36例(72.0%);真菌細胞壁成分1，3-β-D-葡聚糖抗原(G試驗)陽性39例(78.0%)。

1.4 影像學(xué)表現(xiàn) 感染組在原病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的肺部浸潤影(小片狀或云絮狀)32例(63.0%);早期表現(xiàn)結(jié)節(jié)實變影、隨后出現(xiàn)液化壞死及空腔陰影13例(26.1%);兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變5例(10.9%)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療方案 感染組均為擬診患者，伏立康唑治療32例，200 mg、每 12小時 1次(首日加倍)，推薦劑量:首 24 h:6 mg/kg、每12小時1次;維持量:4 mg/kg、每12小時1次，1～2 h內(nèi)靜脈滴注。應(yīng)用伊曲康唑11例，200 mg、每12小時1次，48 h后改為200 mg、1次/d;氟康唑7例，首日劑量400 mg、1次/d，第2天起改為200 mg、1次/d，靜脈滴注。1周后視病情或藥敏結(jié)果調(diào)整所用藥物。若真菌涂片和培養(yǎng)示陰性且臨床狀態(tài)改善，2周內(nèi)停用抗真菌治療;若培養(yǎng)示陽性，臨床效果好則以標本中真菌孢子及菌絲消失、臨床表現(xiàn)正常、肺部病灶基本吸收為停藥指征;病情未控制則根據(jù)藥敏更改抗真菌藥。若真菌培養(yǎng)示陰性而病情進一步加重，則重新考慮診斷及治療方案。本組36例持續(xù)經(jīng)驗性治療，胸片或胸部CT示陰影大部吸收，2周內(nèi)停藥，臨床療效良好;9例根據(jù)藥敏改為二性霉素B治療，首次劑量 0.1 mg/kg，以后逐漸增至 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，療程3～5周;5例改用卡泊芬凈70 mg、第1天，第2天起50 mg、1次/d。47例均能控制病情，臨床有效率達94.0%;另3例患者死亡(其中合并細菌感染2例)。

2.2 高危因素分析 見表1。

表1 晚期肺癌擬診真菌感染的高危因素分析 例

3 討論

近年來肺癌的發(fā)病率和病死率持續(xù)上升，已居我國惡性腫瘤之首。晚期肺癌患者約占80%，且多數(shù)伴有免疫力功能缺陷和呼吸功能障礙。真菌屬條件致病菌［5］，可存在于正常人的皮膚和黏膜處，常在機體免疫力低下時造成機會性感染，尤其在晚期肺癌患者中易發(fā)，原因考慮如下:(1)伴有慢性基礎(chǔ)疾病:晚期肺癌患者多有慢性基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、心血管疾病、肺炎、肺氣腫等，造成多器官功能減退，機體內(nèi)環(huán)境受到破壞;尤其是伴有慢性阻塞性肺疾病，該病可引起阻塞性通氣功能障礙，氣道狹窄，分泌物引流不暢，呼吸道防御能力低下，是真菌感染的危險因素。(2)放化療的影響。放療可導(dǎo)致放射性肺炎和肺間質(zhì)纖維化，化療藥物的肺毒性減弱了肺組織局部防御能力，細胞免疫功能下降容易繼發(fā)真菌感染。(3)營養(yǎng)狀態(tài):腫瘤本身是一種消耗性疾病，加上患者營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、長時間臥床，血液及淋巴回流緩慢，機體代謝低下;若加上體內(nèi)留置導(dǎo)管、護理不及時、室內(nèi)空氣流動小，則更易出現(xiàn)真菌感染。(4)不合理使用抗生素和糖皮質(zhì)激素:抗生素能影響腸道合成B族維生素及機體蛋白質(zhì)代謝，導(dǎo)致機體抵抗力下降、引發(fā)菌群失調(diào)，耐藥菌大量繁殖。在肺癌化療時常使用地塞米松、甲潑尼龍等激素，糖皮質(zhì)激素可減少炎性細胞的趨化作用及毛細血管擴張，阻止炎性介質(zhì)的釋放，但影響多種抗炎蛋白的合成，抑制巨噬細胞對抗原的吞噬處理，破壞淋巴細胞，使外周淋巴細胞減少并損傷漿細胞，抑制細胞免疫和體液免疫［6，7］。不合理使用抗生素和糖皮質(zhì)激素使機體免疫力下降，寄生在口腔、上呼吸道的菌群變成致病菌而繼發(fā)引起真菌感染。(5)病理類型:肺癌合并肺部真菌感染患者的病理類型以小細胞肺癌多見，其次鱗狀細胞癌。小細胞肺癌和鱗狀細胞肺癌的生長方式都是聚集性生長，臨床以中央型多見。中央型肺癌常常導(dǎo)致氣道狹窄，引起阻塞性肺炎、肺不張，痰不易咳出，引流不暢，容易繼發(fā)真菌感染。此外，小細胞肺癌有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，分泌一些活性介質(zhì)，引起黏膜廣泛損傷、充血水腫，血管通透性增加，加之惡性程度高，腫瘤生長快，易缺血、壞死、潰爛，導(dǎo)致外源性真菌乘虛侵入或內(nèi)源性真菌大量繁殖而致病。(6)臨床上忽視早期抗真菌治療。近年隨著對肺部真菌感染的認識與重視度的提高，臨床上對于真菌感染的臨床診斷和確診診斷十分熟悉，但對于擬診診斷較為忽視。對于伴有高危因素的患者應(yīng)立即進行經(jīng)驗性抗真菌治療，同時提高機體免疫力，如應(yīng)用胸腺肽、干擾素及集落刺激因子以升高白細胞數(shù)量及增強白細胞抗病能力等［8］。

因此，在臨床中應(yīng)高度重視真菌感染的擬診標準，及時經(jīng)驗性抗真菌治療。晚期肺癌患者最常見的癥狀是咳嗽，血痰，胸痛，發(fā)熱及氣促，患者并發(fā)真菌感染后并無特異性，結(jié)合近年經(jīng)驗，以下為真菌感染的高危因素:(1)有較長時間的抗生素治療史，尤其使用第3代頭孢菌素、喹諾酮類、亞胺培南/多西他丁的患者，有報道此類藥最易引起真菌感染［9］，提示我們在應(yīng)用此類藥物應(yīng)格外慎重;(2)持續(xù)發(fā)熱(超過1周);(3)不明原因的低氧或喘息發(fā)作;(4)不易咯出的拉絲粘稠痰;(5)積極抗細菌感染無效;(6)肺部體征和部位發(fā)生變化;(7)胸片短期內(nèi)出現(xiàn)新的片狀陰影;(8)持續(xù)的白細胞減少(低于2.0×109/L);(9)低白蛋白血癥。

臨床上主要的條件致病菌包括:念珠菌、隱球菌、毛霉菌及曲霉菌等，其中白色念珠菌最為常見，致病性最強，所以腫瘤住院患者一般以白色念珠菌感染為主［10］。盡管氟康唑抗真菌活性強［11］，主要用于白色念珠菌及新型隱球菌，藥物相互作用小、毒性低，近年來作為臨床抗真菌藥的一線用藥被廣泛使用，但其耐藥性也逐年增加，所以我們在臨床中并不單選該藥作為一線治療。而伏立康唑?qū)δ钪榫鷮?、新型隱球菌、曲霉菌屬、莢膜組織胞漿菌等敏感，適于嚴重真菌感染、急性侵襲性曲霉菌病、耐氟康唑念珠菌等，不良反應(yīng)少、耐藥性低。伊曲康唑也是廣譜抗深部真菌感染的藥物，尤其適于曲菌病。該研究臨床上多使用伏立康唑作為經(jīng)驗性抗真菌治療，同時進行真菌培養(yǎng)及藥敏試驗，確診后選擇敏感的藥物行特異性治療，療效較好，可降低耐藥性和病死率。

關(guān)于特異性治療的藥物中，兩性霉素B是破壞真菌細胞壁的廣譜治療致命性深部真菌病的藥物，敏感率最高，耐藥率最低，但毒副反應(yīng)大，特別是腎毒性大。臨床多使用脂質(zhì)體制劑(LAmB)，給藥前用解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥或激素，注意避光、靜脈滴注4～6 h以上;首劑1～5 mg或0.02～0.1 mg/kg加5%葡萄糖內(nèi)，滴注濃度不超過10 mg/100 ml，以后每日或隔日增加5 mg，最高劑量可達30～50 mg或0.6～1 mg/kg，總劑量1.5～3 g，療程1～3個月或更長;中斷治療≥7 d，需重新小劑量(0.25 mg/kg)開始、漸遞增?？ú捶覂魧Χ喾N致病性曲霉菌屬、念珠菌屬敏感;對新型隱球菌、鐮刀霉菌屬、毛霉菌屬無活性。適于侵襲性念球菌血癥、侵襲性曲霉菌病。首日70 mg/d、之后50 mg/d，靜脈滴注不少于1 h，嚴重肝損害患者避免使用。

綜上所述，對晚期肺癌患者一定要保持易繼發(fā)真菌性感染的警惕性，密切觀察病情變化，定期復(fù)查胸片或CT和做痰真菌檢查。若痰不易咳出、黏稠，伴有發(fā)熱、肺部體征和部位發(fā)生變化、應(yīng)用抗生素?zé)o效時，應(yīng)考慮真菌感染的可能。根據(jù)臨床經(jīng)驗及早采取措施，加用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑等抗真菌治療，是減少進一步真菌感染及其病死率的有效措施。

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