中藥注射劑使用情況與不良反應分析

李子琴

中藥注射劑，是在中藥制劑基礎上發(fā)展起來的，我國自創(chuàng)的中藥新劑型。中藥注射劑改變了傳統(tǒng)的中藥給藥途徑，它是以中藥材為原料，經(jīng)提取、分離、精制等步驟制成的供注入人體內的溶液、乳狀液或臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。中藥注射劑的優(yōu)點在于藥效迅速，作用可靠，更適于搶救危重病癥之用，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。隨著中藥事業(yè)的不斷發(fā)展，用現(xiàn)代科學方法將傳統(tǒng)中草藥有效成分提取和精制而成的中藥注射劑被充分開發(fā)和利用起來，隨著不同品種中藥注射劑的在臨床應用，由此引起的不良反應(ADR)越來越受到人們的重視。因此，筆者現(xiàn)將我院2007年1月1日至2012年5月31日中藥注射劑用藥情況進行了數(shù)據(jù)檢索、收集。分析中藥注射劑的使用情況，探討由其導致的ADR的規(guī)律及發(fā)展趨勢，為臨床合理用藥提供依據(jù)，希望能夠為臨床提供更好的用藥服務，為臨床用藥提供的參考意見，提高中藥注射劑臨床合理應用水平。為現(xiàn)代中藥的發(fā)展盡綿薄之力，更好服務社會，服務于廣大患者。

1 資料與方法

1.1 資料的來源

資料來源通過國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，收集我院的2007年1月至2012年5月31日的ADR報告90份，將其中患者性別、年齡、用藥情況、涉及器官或系統(tǒng)以及臨床表現(xiàn)、ADR的預后等相關項目錄入Microsoft Excel 建立數(shù)據(jù)庫，進行頻數(shù)分析。根據(jù)患者的性別、年齡、ADR表現(xiàn)、因果關系、ADR的預后情況及誘發(fā)ADR藥物的規(guī)律與特點等進行詳盡分析。

1.2 方法

采用WHO的藥物不良反應（ADR）因果關系評定標準：分為肯定、很可能、可能、可疑4個等級（評價為“肯定”的標準必須是“再次用藥ADR再次出現(xiàn)”）。分析內容：患者年齡、性別、ADR表現(xiàn)、因果關系及誘發(fā)ADR藥物的規(guī)律與特點等。

2 結果

2.1 ADR的性別分布

在本組病例中，與性別分布有關的90例中藥不良反應中男性32例，占總例數(shù)的35.56%，女性58例占64.44%。男性患者使用中藥注射劑不良反應的幾率小于女性。年齡分布詳見表1。

表1 ADR病例年齡分布

2.2 ADR家族史

在本組90例中，其中無家族藥品不良反應者27例，占30.00%；不詳者63例，占70.00%。

2.3 ADR級別分類

根據(jù)統(tǒng)計本組的中藥注射劑ADR病例報告90例資料，其中新的嚴重ADR1例，占總數(shù)的1.11%；新的一般ADR病例報告16例，占總數(shù)的17.78%；表現(xiàn)為一般的73例，占總數(shù)的81.11%。

2.4 ADR系統(tǒng)損害分類

ADR分類法將 90 例中藥注射劑 ADR按其累及器官和臨床表現(xiàn)分類，共涉及13個系統(tǒng)/類型，為常見的不良反應累計器官和系統(tǒng)。具體分布見表2。

表2 90例( 90例次) ADR表現(xiàn)類型及臨床表現(xiàn)

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害 2 2.22 頭痛、煩躁、失眠泌尿系統(tǒng)損害 1 1.11 血尿、少尿、急性腎功能衰竭血液系統(tǒng)損害 2 2.22 血小板減少、白細胞下降肝膽系統(tǒng)損害 1 1.11 肝損害、厭食、轉氨酶升高、食欲不振肌肉骨骼系統(tǒng)損害 3 3.33 關節(jié)疼痛、肌肉酸痛視覺損害 1 1.11 結膜水腫、雙眼瞼皮膚水腫伴癢用藥局部損害 5 5.56 注射部位紅腫，瘙癢，疼痛

2.5 導致ADR主要品種

在本組90例中藥注射劑ADR病例中共涉及29個品種。居前位分別是: 痰熱清注射液，刺五加注射液，紫杉醇注射液，丹紅注射劑，參麥注射劑，冠心寧注射劑，艾迪注射液，占注射劑誘發(fā)ADR的54.95%。具體見表3。

表3 主要誘發(fā) ADR的10種注射劑情況

2.6 ADR的預后情況

90例不良反應病例中，緩解49例，治愈38例，死亡1例，預后情況不詳2例，不良反應死亡率1.11%，具體分布及構成比見表4。

表4 ADR的預后情況

3 討論

3.1 不良反應的發(fā)生比例和人群分布

在本組ADR病例中，各個年齡階段、性別的群體，ADR發(fā)生的比例和幾率都有所不同，原因在于不同年齡、性別的個體對藥物的吸收、分布、代謝、排泄是不同的，藥代動力學也會明顯不同。本組ADR病例中，年齡 < 18 歲與 > 60 歲不良反應患者共 57例（63.33 %），所占比例約為成年人的兩倍。老年群體和青少年群體的ADR發(fā)生比例和幾率明顯較高，一方面老年群體的用藥機會較高，同時老年群體發(fā)生的ADR的原因可能還有：①肝腎功能減退，導致藥物代謝和排泄速度降低引發(fā)ADR；②血漿中白蛋白濃度降低，使高蛋白結合率的藥物蛋白結合下降，游離藥物濃度增加，從而導致ADR的發(fā)生[1]。而老年人一般多種疾病并存，如心血管疾病、糖尿病、腫瘤等，往往同時使用多種藥物，藥物的配伍又加大了ADR的發(fā)生幾率。至于青少年，這可能與未成年人身體處于生長發(fā)育階段，肝腎功能及一些酶系統(tǒng)尚不成熟，對藥物的敏感性較高有關[2]。以上諸多因素使未成年人與老年人發(fā)生ADR的幾率較高。

3.2 不良反應的發(fā)生機理

中藥注射劑的不良反應，與中藥注射劑的原料、添加劑、pH值、滲透壓、微粒以及生產(chǎn)工藝等都有直接的關系，生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)的不合格都可能導致不良反應，值得廣泛關注。中藥注射劑提取工藝較為繁雜。制備過程中混雜的微量不純成分、存放過程中發(fā)生變化、使用過程中與常用輸液配伍致不溶性微粒增加等因素均有可能導致ADR的發(fā)生[3]。中藥注射劑導致的不良反應中過敏反應比例較高，尤其是靜脈用中藥注射劑。藥液中某些雜質作為半抗原物質，易與血漿蛋白結合形成高致敏原，誘發(fā)嚴重 ADR的發(fā)生。其發(fā)生機理可能是具有抗原性的藥物進入人體后，刺激機體合成特異性IgE，并與肥大細胞和嗜堿粒細胞等細胞表面的特異性受體結合。當藥物再次進入人體時，即可與肥大細胞、嗜堿粒細胞表面的IgE結合，損傷肥大細胞、嗜堿粒細胞，使之脫顆粒，釋放出過敏活性介質，如組胺、5-羥色胺、激肽等，進而作用于靶細胞，導致過敏反應的發(fā)生[4]。其中的動植物蛋白、鞣質等極易引起過敏反應。應加強對其 ADR的監(jiān)測。例如注射用雙黃連一個品種引發(fā)的 ADR。該藥由金銀花、黃芩、連翹3 味中藥提取而成，其中含有的綠原酸是一種高致敏的抗原物質，作為抗原進入機體可產(chǎn)生高致敏反應[5]。中藥注射液靜脈給藥易引起ADR的發(fā)生，因微粒不能在體內代謝，故可發(fā)生肉芽腫、肺水腫、靜脈炎、血栓、組織壞死、過敏、熱原和腫瘤樣反應[6]。因些，中藥注射劑的生產(chǎn)工藝有待于進一步提高，中藥注射劑誘發(fā)ADR的問題應引起高度警惕與重視，臨床需要加強用藥監(jiān)測。

3.3 中藥注射劑發(fā)生ADR的可能原因

（1）給藥途徑改變，有效成分成為過敏原

劑型改變，其理化性質及毒性也可能隨之改變。在單方和復方中多種成分均可成為過敏原。成分在配制和放置過程中可能發(fā)生變化，如黃芩素經(jīng)放置可被氧化成醌類衍生物。

（2）制劑質量的好壞是ADR的誘導因素之一

藥材：產(chǎn)地不同，受土質、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響，藥材所含成分及含量可有較大差異。工藝：相同條件和工藝不同批次生產(chǎn)的同一中藥注射劑品種，其ADR的誘發(fā)率也會不一樣。

3.4 聯(lián)合用藥不良反應的發(fā)生情況

多種藥物并用因藥物間發(fā)生反應，ADR發(fā)生率增高。本組中藥注射劑不良反應中單一用藥78例，占86.67 %；合并用藥12例，占13.33 %。合并用藥引起不良反應的原因有以下幾點：（1）中藥注射劑本身往往含有多種成分，各組分之間的相互作用不清，有的注射劑甚至是由多味中藥提取而成，如臨床常用的清開靈注射劑，是由金銀花、黃芩、板蘭根、梔子、水牛角、動物膽酸、人工牛黃、珍珠層粉等精致而成，所含有效成分相對比較復雜。（2）中藥注射劑與其他藥品配伍時發(fā)生反應造成ADR的發(fā)生。容易出現(xiàn)的變化有pH改變、色澤加深、產(chǎn)生少量沉淀等，如清開靈注射液與青霉素配伍使用，常常出現(xiàn)不良反應，而去掉青霉素后則沒有不良反應[7]。因此最好單獨應用中藥注射劑，需要和其他藥物聯(lián)合應用時也應間隔開，并嚴密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)ADR則立即處理。

3.5 不良反應的應對策略

中藥注射劑所致的ADR有快速反應，也有遲發(fā)的反應，應該嚴格的進行全程的檢測觀察，詢問患者相關藥品的用藥史和不良反應史。針對曾發(fā)生過ADR的患者，更應嚴密觀察。同時，醫(yī)療機構、生產(chǎn)企業(yè)都應安排專人負責中藥注射劑的不良反應監(jiān)測工作，針對出現(xiàn)配伍反應或ADR的中藥注射劑，及時做好應對，填寫中藥注射劑的ADR報告表，上報主管部門，積累用藥經(jīng)驗，以防再次發(fā)生的同類不良反應[8]。

4 結論

中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一。其雖和傳統(tǒng)意義上的中藥有一定區(qū)別，但也應遵循中醫(yī)基礎理論和辨證施治的原則用藥。適應證選擇不當，不但影響療效，延誤病情，還可能出現(xiàn)嚴重的ADR。藥物給藥途徑的選擇應該以口服為首選，能夠口服的就不使用注射劑型，能肌內注射的就不使用靜脈注射，由于注射給藥方法增加了臨床用藥的不安全因素，因此倡導口服給藥，控制注射途徑給藥。目前已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要標準之一[9]。中醫(yī)中藥重在辨證施治，口服給藥不僅能較好達到這一目的，而且使用方便、安全性高、藥費較低廉。所以從安全、有效、經(jīng)濟用藥目標出發(fā)應大力提倡中藥采取口服途徑給藥，慎用注射劑，尤其是靜脈途徑給藥。

在中藥注射劑的使用過程中，為有效預防不良反應的發(fā)生，首先要做好用藥前的評估，詢問過敏史，給藥前熟悉藥物，明確用藥目的；掌握適應癥、注意禁忌癥；注意藥物配伍禁忌、配伍方法。同時建議醫(yī)院對其使用的中藥注射液，根據(jù)ADR上報的發(fā)生率進行評估，確定品種的取舍。新引進中藥注射劑是藥事委員會要嚴格把關，引進半年至一年經(jīng)試用后，對引進中藥注射劑的安全性、不良反應發(fā)生率、療效再次評價，以確定是否把該品種納入醫(yī)院用藥目錄中。建議臨床醫(yī)生在使用中藥注射劑，應嚴格遵守藥品說明書的適應癥和使用方法，盡量減少與其他藥物的配伍試用，此外，處方前還應認真詢問患者的既往藥物過敏史，對高敏體質患者、青少年患者、老年患者進行重點監(jiān)護，嚴密觀察患者的用藥情況，以減少ADR的發(fā)生及產(chǎn)生的不良后果[10]。

中藥注射劑只有幾十年的歷史，在研制、生產(chǎn)和使用中難免會出現(xiàn)這樣和那樣的問題，有理由相信，隨著科技的進步、隨著我國相關法律、法規(guī)的完善、隨著使用經(jīng)驗的豐富，中藥注射劑將會為人類的健康起到應有的作用，其不良反應也將會得到有效的控制。

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