醒腦靜脂肪乳注射液處方工藝研究

張來(lái)芳，晏彩霞，蔡紫陽(yáng)

（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，江蘇 南京 210023）

中藥工業(yè)

醒腦靜脂肪乳注射液處方工藝研究

張來(lái)芳*，晏彩霞，蔡紫陽(yáng)

（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，江蘇 南京 210023）

目的：對(duì)醒腦靜脂肪乳注射液的處方工藝進(jìn)行了篩選研究，以確定穩(wěn)定的處方工藝。方法：按照脂肪乳注射液的研制要求并結(jié)合各味藥物的成分特點(diǎn)對(duì)處方工藝進(jìn)行研究。結(jié)果：確定用5%大豆油作為油相并將冰片及藥物中提取的揮發(fā)油成分溶于油相，2.25%甘油水溶液作為水相并將藥物中提取的水溶性成分溶于水相，1.2%蛋黃卵磷脂作為乳化劑制備該乳劑，并對(duì)大豆油用量、乳化劑用量及pH、滅菌工藝等進(jìn)行了篩選，確定了各輔料最佳用量及工藝，經(jīng)影響因素試驗(yàn)，證明按照擬定的處方工藝制備的樣品在涼暗處穩(wěn)定良好。

醒腦靜；脂肪乳；油相；水相；乳化劑；處方工藝研究

醒腦靜注射液是在古方安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上通過(guò)處方改進(jìn)而成的中藥注射液，其處方是由麝香、梔子、郁金、冰片等藥味組成，上述藥物相配，以開(kāi)竅醒腦、化痰通瘀，清解毒邪為主，是臨床上腦科的常用中藥注射液，尤其適用于各種腦血管急癥的治療［1-4］，由于其療效確切，不良反應(yīng)小，因此在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

由于醒腦靜注射液中含有大量的揮發(fā)油、冰片等脂溶性成分，所以原醒腦靜注射液的處方中加入了大量的聚山梨酯-80進(jìn)行助溶［5］，而聚山梨酯-80具有致敏性及溶血性［6-8］，這就給醒腦靜注射液在臨床應(yīng)用中帶來(lái)了一定的安全隱患。根據(jù)以上特點(diǎn)，將本品采用乳化技術(shù)，將其制成穩(wěn)定性、安全性更好的中藥脂肪乳注射液，將會(huì)進(jìn)一步提高本品的質(zhì)量，在臨床上更好地發(fā)揮其作用。

在工藝設(shè)計(jì)時(shí)，初步擬定將處方中脂溶性成分冰片及提取的揮發(fā)油用適宜溶媒溶解后加至大豆油中作油相，梔子提取液、蒸餾水溶液與甘油合并作水相，制成水包油乳劑。

1 儀器與材料

1.1 儀器

T25型高速剪切機(jī)，EF-C5型均質(zhì)機(jī)，PSS-380型激光粒度分析儀，安瓿熔封儀。

1.2 材料

注射用大豆油（鐵嶺北亞藥用油有限公司，批號(hào)：Y11020102-3-01），注射用甘油（浙江遂昌惠康藥業(yè)有限公司，批號(hào)：110301），注射用蛋黃磷脂（德國(guó)利保益公司，批號(hào)：D67065），冰片（廣州市黃埔化工廠，批號(hào)：100176），人工麝香（北京聯(lián)馨藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20100725），鹽酸（湖南爾康藥業(yè)有限公司），注射用水（自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶解性試驗(yàn)

2.1.1 麝香、郁金揮發(fā)油的溶解性試驗(yàn) 取麝香、郁金揮發(fā)油100 mg，逐滴加入注射用油，結(jié)果證明本品揮發(fā)油能以任意比例溶于大豆油中，即兩者互溶。

2.1.2 冰片的溶解性試驗(yàn) 取冰片100 mg，邊攪拌邊加注射用大豆油，至完全溶解為止，所用大豆油的量為3.13 g，即在常溫下，1 g冰片可在31.3 g注射用大豆油中完全溶解。

2.1.3 麝香、郁金揮發(fā)油、冰片、大豆油的混溶試驗(yàn) 取上述冰片油溶液，加入麝香、郁金揮發(fā)油，結(jié)果兩者能以任意比互溶。

綜上試驗(yàn)結(jié)果，將揮發(fā)油、冰片溶于大豆油中共同制成油相的方案可行。

2.2 輔料用量篩選

按照含藥脂肪乳注射液中各輔料的常用比例，結(jié)合本品實(shí)際情況，擬定用量，對(duì)處方進(jìn)行篩選。見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)方法：在避光及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取處方量大豆油在高速剪切下加入卵磷脂、冰片和揮發(fā)油并使其分散均勻，制成油相；另取蒸餾液，加熱至70℃左右，加入處方量甘油和梔子提取液，混勻，過(guò)濾，制成水相，并調(diào)節(jié)水相pH；將油相加至水相中制成初乳，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化后，灌裝、通氮、熔封滅菌。

表1 醒腦靜脂肪乳注射液處方篩選

2.3 pH對(duì)乳劑穩(wěn)定性的影響

為考察醒腦靜脂肪乳注射液的處方工藝及適宜pH范圍及其穩(wěn)定性，按處方2制備了不同pH值的注射液并對(duì)其進(jìn)行了40℃、光照及低溫考察，并與0 d進(jìn)行了比較，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 工藝條件研究

醒腦靜脂肪乳注射液為含藥脂肪乳，其制造工藝則參照脂肪乳注射液的制備工藝，我們結(jié)合醒腦靜乳注射液的初乳漂油嚴(yán)重的情況，采用脂肪乳注射液工藝條件，把大豆油的用量減半。為此，我們?cè)谠に嚄l件基礎(chǔ)上，結(jié)合本產(chǎn)品特點(diǎn)，對(duì)高壓勻化次數(shù)和滅菌條件進(jìn)行了研究，其他如投料程序、勻化溫度、密閉通氮、旋轉(zhuǎn)式滅菌等均參照脂肪乳注射液。

2.4.1 高壓勻化次數(shù)對(duì)樣品的pH值及乳粒的影響 含藥乳劑的乳粒大小及分布與產(chǎn)品貯存期的穩(wěn)定性有密切關(guān)系，而高壓勻化次數(shù)是決定乳粒大小和分布的關(guān)鍵因素，同時(shí)我們檢測(cè)了乳液pH值變化情況，以保證樣品的pH值在6.0～8.0合格范圍內(nèi)，測(cè)得結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 不同pH值醒腦靜脂肪乳注射液的穩(wěn)定性

表3 高壓勻化次數(shù)對(duì)樣品乳粒及pH值的影響

2.4.2 滅菌溫度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 我們采用乳劑小針常規(guī)滅菌條件，選擇117℃×20 min、115℃×30 min、121℃×15 min 3種滅菌溫度，對(duì)其進(jìn)行摸索，分別考察醒腦靜乳注射液的性狀、乳粒、pH、指紋圖譜、酸值、含量的變化，結(jié)果見(jiàn)表4。2.5影響因素試驗(yàn)

表4 滅菌條件對(duì)醒腦靜脂肪乳注射液質(zhì)量的影響

按照篩選的處方工藝制備一批樣品（批號(hào)：20111018），并進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 影響因素試驗(yàn)/mg·mL-1

3 結(jié)論

試驗(yàn)結(jié)果表明按照篩選的處方工藝可以制備出各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求且質(zhì)量穩(wěn)定的醒腦靜脂肪乳注射液。所制備的醒腦靜脂肪乳注射液對(duì)溫度及光照較為敏感，當(dāng)保存條件為涼暗處時(shí)，穩(wěn)定性良好。

4 討論

本品處方來(lái)源于醒腦靜注射液［5］，處方量與醒腦靜注射液處方一致。

本品為醒腦靜注射液改進(jìn)劑型的品種，制劑工藝部分已經(jīng)完全不同于原制劑［5］，同時(shí)根據(jù)進(jìn)行的藥效學(xué)研究結(jié)果，在對(duì)飲片的提取純化工藝方面也進(jìn)行了較大的改變，主要表現(xiàn)為：在本品的飲片制備工藝中，根據(jù)本品的功效特點(diǎn)，制備過(guò)程中保留了中藥梔子中清熱涼血的主要活性成分梔子苷。

乳劑制備時(shí)脂溶性溶質(zhì)的首選溶劑為注射用油，因此我們首先考慮到將本品中易揮發(fā)成分——揮發(fā)油及易升華成分——冰片溶于注射用大豆油中，共同制成油相，然后制成水包油乳劑，以有效地防止有效成分的損失，增加制劑穩(wěn)定性及臨床用藥的安全性、有效性。

脂肪乳劑是以乳滴微粒形式存在，這種形式的任何變化對(duì)乳劑穩(wěn)定性均會(huì)產(chǎn)生重要影響，而粒徑大小是保持其穩(wěn)定的基礎(chǔ)，也是質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，因此本文重點(diǎn)針對(duì)影響乳粒粒徑的因素進(jìn)行研究。

處方篩選的結(jié)果：處方1在均質(zhì)前后均出現(xiàn)嚴(yán)重漂油，因而將處方2中油的用量減少至5%，制成的乳劑性狀較好，無(wú)漂油，處方3中試圖將乳化劑用量減半，結(jié)果制備的乳劑粒徑明顯增加，因此處方2較為適宜。

pH篩選試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)pH小于6.0時(shí)，乳粒明顯增大，當(dāng)pH大于8.0時(shí)滅菌前后pH變化較大；各pH樣品在光照及40℃加速pH均略有下降，且pH越高下降越明顯，而低溫保存相對(duì)較為穩(wěn)定，提示本品應(yīng)低溫保存并應(yīng)避免光照，pH應(yīng)在6.0～8.0。

均質(zhì)次數(shù)考察結(jié)果表明，制成初乳后經(jīng)1～2次均質(zhì)，乳粒大小和分布已基本符合要求（平均粒徑為0.3μm左右），但液面漂油現(xiàn)象比較嚴(yán)重，需經(jīng)高壓均質(zhì)3次以上，漂油才會(huì)減少至消失；乳液的pH值隨著勻化次數(shù)有所下降，但第2次勻化后，則趨于平穩(wěn)；故以高壓勻化4次為佳，其pH與乳粒均已符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定要求。

滅菌條件篩選結(jié)果表明，各種滅菌條件對(duì)醒腦靜脂肪乳注射液質(zhì)量影響不大，為提高本品的無(wú)菌保證水平，采用首選的過(guò)度殺滅法（121℃ ×15 min）作為本品的滅菌條件。

影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，醒腦靜乳注射液在各因素下較為穩(wěn)定，僅在光照和高溫下，pH略有下降，說(shuō)明本品應(yīng)避免高溫及光照，并在涼暗處保存。

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Formulation and Technology Study on Xingnaojing Fat Emulsion Injection

ZHANG Lai-fang，YAN Cai-xia，CAIZi-yang
（Jiangsu Chia-tai Tianqing Pharmaceutical Co.Ltd，Nanjing210023，China）

Objective：A study on the Formulation and Technology of Xingnaojing Fat Emulsion injection carried on to establish a steady prescription process.Methods：According to the basic requirement of fatemulsion and the characteristic of content，the formulation and technology was investigated.Results：Oil phase was 5%soybean oil，in which resolved the volatile oil extracted from borneol and other drugs.Water phase was 2.25%glycerine solution，in which resolved the water soluble constituents extracted from drugs.emulsifier was 1.2%egg yolk lecithin.The optimum dosage and technology selected from the factors of the amount of soybean oil and emulsifier，pH，and the sterilization processes.Through influence factor experiments，samples prepared using confirmed formulation and technology proved good stability under cool and dark.

Xingnaojing；Fat emulsion；Oil phase；Water phase；Emulsifier；Study on the Formulation and Technology

2012-07-19）

*［通訊作者］張來(lái)芳，E-mail：zlf＠cttq.com