艱難梭菌感染的治療新藥——非達(dá)霉素

肖宇博，于 鋒

中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京210009

艱難梭菌（Clostridium difficile）是一種革蘭陽性專性厭氧型芽孢桿菌，可在腸道內(nèi)產(chǎn)外毒素而使人致病，艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）臨床上可表現(xiàn)為無癥狀攜帶或輕度腹瀉，典型的可表現(xiàn)為偽膜性腸炎（pseudomembranous colitis，PMC），嚴(yán)重的甚至可危及生命，已成為醫(yī)療保健相關(guān)感染性腹瀉 （healthcare-associated diarrhea，HAD）中最常見的致病菌，并且艱難梭菌的感染已經(jīng)逐漸取代耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在醫(yī)療保健相關(guān)性感染 （healthcare-associated infections，HAIs）的首要地位[1]。近年流行病學(xué)研究顯示，一種高毒力艱難梭菌菌株NAP1/BI/027，導(dǎo)致北美及歐洲各國爆發(fā)流行CDI[2]。加強(qiáng)預(yù)防、控制和治療CDI成為了公共醫(yī)療衛(wèi)生面臨的重要問題。

控制和預(yù)防CDI作為最首要的措施，合理的治療方案能夠有效地緩解患者的病情，包括2010年美國感染性疾病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）對CDI防治指南在內(nèi)，建議初次發(fā)作的輕、中度CDI患者首選甲硝唑，而對初次發(fā)作的重癥或嚴(yán)重復(fù)雜的CDI患者推薦首選萬古霉素[3]；但是這兩種傳統(tǒng)治療藥物也暴露出較高的CDI復(fù)發(fā)率，20%~25%的CDI患者初治后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。近20年內(nèi)，沒有任何新藥申請被批準(zhǔn)用于治療CDI。隨著嚴(yán)重型CDI及其復(fù)發(fā)率升高，現(xiàn)階段缺乏有效的替代治療方法，Optimer公司于2010年11月底向美國食品和藥物管理局 （FDA）提交了非達(dá)霉素（Fidaxomicin）用于初始CDI治療及預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的新藥申請。2011年1月，F(xiàn)DA通過了非達(dá)霉素用于治療小兒CDI的資格申請[4]；2011年5月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)非達(dá)霉素用于成人CDI治療[5]。本文就非達(dá)霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理機(jī)制、抗菌活性、耐藥問題、藥代動力學(xué)、臨床研究、安全性及耐受性、藥物相互作用、適應(yīng)癥及給藥劑量等方面作一綜述。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

非達(dá)霉素最早于1975年發(fā)現(xiàn)[6]，早期稱為閏年霉素（lipiarmycin），是具有18元環(huán)結(jié)構(gòu)的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum），尤其是其亞菌屬hamdenensis（718C-41菌株）發(fā)酵而得，屬于B類臺勾霉素（tiacumicins B）[7]。 非達(dá)霉素（商品名為 Dificid，亦稱difimicin，lipiarmycin，tiacumicin B， 曾用名：PAR-101，OPT-80），其化學(xué)結(jié)構(gòu)式名稱：3-（（（6-脫氧-4-O-（3，5-二氯-2-乙基-4，6-二羥基苯甲酰基）-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基）氧基）甲基）-12（R）-[（-脫氧-5-C-甲基-4-O-（2-甲基-1-氧代丙基）-β-D-吡喃塔羅糖基）氧基]-11（S）-乙基-8（S）-羥基-18（S）-（1（R）-羥乙基）-9，13，15-三甲基氧雜環(huán)十八 （碳）-3，5，9，13，15-五烯-2-酮； 分子式：C52H74Cl2O18；分子量：1058.04。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 非達(dá)霉素的結(jié)構(gòu)式

2 作用機(jī)制

非達(dá)霉素通過抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)錄過程中的RNA聚合酶發(fā)揮抗菌作用。參與轉(zhuǎn)錄過程的RNA聚合酶由 α、β、β’、ω、σ 五種亞基組成 （除 α 亞基有兩個外，其余亞基均只有一個，故全酶為 α2ββ’ωσ），包括核心酶α2ββ’ω及與轉(zhuǎn)錄起始相關(guān)的σ因子 （即σ亞基）兩個部分[8]。非達(dá)霉素通過抑制σ亞基，阻礙轉(zhuǎn)錄起始過程，從而抑制RNA合成。然而不同菌屬的細(xì)菌合成不同的σ因子，以此調(diào)控特定類型的啟動序列[9]，因此非達(dá)霉素通過抑制某一類型的σ亞基而表現(xiàn)出特有的窄譜抗菌活性[10]，且體外實驗尚未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥的現(xiàn)象[11]。

3 抗菌活性

非達(dá)霉素屬于窄譜型抗菌藥物，主要抗革蘭陽性需氧及厭氧菌，而對革蘭陰性菌抗菌活性極弱；主要抗艱難梭菌，亦對腸球菌和葡萄球菌有良好的抗菌作用。非達(dá)霉素對艱難梭菌的體外最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）為 0.0078～2 μg·mL-1，多項研究均表明，非達(dá)霉素對艱難梭菌的MIC50和MIC90均明顯低于萬古霉素或甲硝唑（見表 1）[12-16]，其中 Citron等[15]比較了這三種藥物對非NAP1/BI/027菌株與NAP1/BI/027菌株的體外抗菌活性，萬古霉素（0.5 μg·mL-1vs 2 μg·mL-1）和甲硝唑（0.5 μg·mL-1vs 2 μg·mL-1）MIC90值明顯增加，而非達(dá)霉素（0.125 μg·mL-1vs 0.125 μg·mL-1）相對穩(wěn)定。Louie等[17]比較了非達(dá)霉素與萬古霉素對腸道擬桿菌計數(shù)的影響（療程10日），比較用藥前與用藥第10日后的腸道擬桿菌計數(shù) （評價指標(biāo)采用log10CFU·g-1，表示每克糞便中腸道擬桿菌菌落總數(shù)的對數(shù)值），結(jié)果顯示，無論給予多少日劑量的非達(dá)霉素（100 mg·d-1，P=0.11；200 mg·d-1，P=0.44；400 mg·d-1，P=0.56）均不改變腸道擬桿菌計數(shù)，而萬古霉素（125 mg·d-1）治療前后比較，腸道擬桿菌計數(shù)顯著減少（7.4±2.7 vs 3.6±1.9，P＜0.03）。 Babakhani等[18]比較了非達(dá)霉素與其活性代謝產(chǎn)物OP-1118對腸內(nèi)共生定植菌及艱難梭菌的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)OP-1118具有與其前體藥物相似的抗菌譜，但其MIC值為非達(dá)霉素的4～16倍；另外，非達(dá)霉素的蛋白結(jié)合率對其抗菌活性幾乎無影響。非達(dá)霉素對獲得性耐萬古霉素屎腸球菌 （vancomycin-resistant enterococci，VRE）的作用亦有報道，Nerandzic等[19]研究表明，對于初次糞便培養(yǎng)VRE陰性的受試者，萬古霉素治療組中約33%（n=160）的受試者治療后出現(xiàn)VRE陽性，而非達(dá)霉素治療組中約7%（n=115）的受試者治療后出現(xiàn)VRE陽性 （P＜0.001）。Babakhani等[20]研究了非達(dá)霉素的抗生素后效應(yīng) （post antibiotic effect，PAE）：與萬古霉素（0～1.5 h）相比，非達(dá)霉素還具有較長的PAE （5.5～12.5 h），抗菌效應(yīng)更為良好。Babakhani等[21]評價了非達(dá)霉素在不同環(huán)境中對艱難梭菌的抗菌活性的影響，結(jié)果顯示：培養(yǎng)基濃度、二價陽離子濃度及變異的改變均不影響其抗菌活性；pH在6.2～7時，非達(dá)霉素的MIC基本不變，而當(dāng)pH=7.9時，其MIC可升至原來的8倍，提示非達(dá)霉素在人體腸內(nèi)的生理環(huán)境中具有良好、穩(wěn)定的抗菌活性。

表1 非達(dá)霉素、萬古霉素、甲硝唑?qū)ζD難梭菌的體外抗菌活性比較

4 耐藥問題

目前臨床試驗中尚無非達(dá)霉素耐藥的報道，亦未發(fā)現(xiàn)非達(dá)霉素、甲硝唑、β-內(nèi)酰胺、林可霉素類、氨基糖苷類及利福平之間存在交叉耐藥[11]。Babakhani等[11]和Swanson等[14]利用體外連續(xù)傳代實驗證明，非達(dá)霉素存在自發(fā)突變現(xiàn)象，但突變幾率極低（＜3×10-8）。Babakhani等[11]認(rèn)為非達(dá)霉素的耐藥機(jī)制包括核糖體甲基化、藥物泵出增加及耐藥性突變。Gualtieri等[10]利用非達(dá)霉素耐藥定植菌的遺傳圖譜初步證實RNA聚合酶的β’亞基為其耐藥靶點（Val-1143-Gly），此耐藥靶點位于靠近抗菌藥結(jié)合靶點的區(qū)域，共同占據(jù)了RNA轉(zhuǎn)錄物的同一空間。盡管非達(dá)霉素誘發(fā)突變的概率很低，但并不代表非達(dá)霉素相比其他抗菌藥具有較低的耐藥風(fēng)險。因此非達(dá)霉素臨床應(yīng)用情況還有待進(jìn)一步考察，才能準(zhǔn)確評估其耐藥風(fēng)險。

5 藥代動力學(xué)

5.1 吸收與分布

Shue等[22]開展的Ⅰ期臨床試驗初步評估了非達(dá)霉素及其活性代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)性質(zhì)、安全性及耐受性。試驗分為兩個部分：Ⅰ期A項及Ⅰ期B項。Ⅰ期A項是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的單劑量交叉試驗：給予受試者單次劑量（100、200、300、450 mg），通過交叉試驗使每位受試者接受兩種單次劑量，同一受試者的兩次給藥間要求1至2周的洗脫期；Ⅰ期B項是一項隨機(jī)、雙盲安慰劑對照多劑量遞增試驗：將受試者分為150、300、450 mg三種日劑量組，給藥10天。兩項研究均評價了非達(dá)霉素及其活性代謝物OP-1118的藥動學(xué)性質(zhì)。每項研究納入年齡在18至65歲之間的不吸煙的成年健康志愿者，搜集血液、尿液、糞便三種樣本，檢測樣本中的藥物濃度，最低檢測限（lower limit of quantification，LLOQ）為 5 ng·mL-1。 結(jié)果顯示：兩項試驗中，受試者的血漿濃度普遍很低，甚至低于LLOQ；Ⅰ期B項中，450 mg組有3位受試者血漿濃度在5.74～6.70 ng·mL-1之間， 最高血漿濃度可達(dá) 6.7 ng·mL-1；OP-1118 也獲得類似的結(jié)果（0～33.1 ng·mL-1），僅有 450 mg劑量組的血漿濃度達(dá)到檢測水平。藥物在尿液中均未能檢出（不足1%藥物經(jīng)尿液排泄）。非達(dá)霉素的糞便濃度很高，Ⅰ期A項和Ⅰ期B項最高濃度分別為 493.7 μg·g-1和（2983±1774）μg·g-1（B 項數(shù)據(jù)源于450 mg組）。OP-1118在糞便中亦有很高濃度。臨床結(jié)果表明，非達(dá)霉素及其主要活性代謝產(chǎn)物難以經(jīng)胃腸道吸收，導(dǎo)致藥物在血漿及尿液中濃度很低，而糞便中濃度很高。另一項28位健康受試者接受200 mg單次劑量給藥的臨床研究顯示，與空腹組比較，非達(dá)霉素及OP-1118的最高血藥濃度（Cmax）因高脂飲食分別降低21.5%和33.4%，但藥時曲線下面積（AUC）基本不變。AUC不變可能是由于非達(dá)霉素及其活性代謝產(chǎn)物的吸收不受食物的影響，因此在糞便中維持較高的濃度。但Cmax的降低不影響非達(dá)霉素的臨床療效，因此本品可以與食物同時服用，也可空腹服用[23]。

5.2 代謝

體外實驗表明，非達(dá)霉素主要通過4’位O-異丁酰基經(jīng)水解而成活性代謝物OP-1118[18]。水解過程和代謝物的形成需要胃酸和/或腸內(nèi)微粒體酶催化[22]，而不依賴于細(xì)胞色素P450酶[23]。糞便中非達(dá)霉素與OP-1118的濃度比例隨給藥劑量的增加而增大，400 mg劑量水平時比例約為 2∶1[24]。

5.3 消除與排泄

Ⅰ期試驗證明，非達(dá)霉素及其活性代謝產(chǎn)物OPT-1118幾乎完全經(jīng)糞便排泄，而尿液中無法檢出藥物濃度[22]；另一項研究，在一次給予200 mg非達(dá)霉素，OP-1118在尿液中僅占原劑量的0.59%[25]。通過Ⅰ期A項的450 mg劑量組數(shù)據(jù)得出，非達(dá)霉素血漿T1/2為0.94～2.77 h；而一項14名健康成年男性志愿者試驗中，單次口服非達(dá)霉素200 mg后，非達(dá)霉素 T1/2為（11.7±4.80） h，OP-1118 T1/2為（11.2±3.01）h。造成T1/2數(shù)值差異的原因，可能是由于Ⅰ期A項中可獲數(shù)據(jù)的樣本太少所致。此外本品不受年齡[25]、性別[26]、腎功能損害[27]、肝功能損害的影響，無需調(diào)整給藥劑量[23]。

6 臨床研究

6.1 Ⅱ期臨床研究

Louie等[24]開展的一項隨機(jī)、開放、量效關(guān)系的臨床試驗，納入49例艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD）患者（研究中有4例患者分別錄入或不錄入相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計），隨機(jī)分成低（100 mg·d-1）、中（200 mg·d-1）、高（400 mg·d-1）三個劑量組，分別給予非達(dá)霉素 50、100、200 mg，每 12 h 給藥一次（q 12 h），持續(xù)10天，評價非達(dá)霉素的臨床療效、安全性及藥動學(xué)性質(zhì)?？疾斓闹饕笜?biāo)：臨床治愈率、腹瀉停止時間和CDI的癥狀減輕率；次要指標(biāo)：治療6周內(nèi)的CDI復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示：低、中、高三個劑量組的臨床治愈率分別為71%、80%和94%（45例納入評價），腹瀉停止時間分別為5.5、3.5、3.0天 （45例納入評價），癥狀減輕率分別為37.5%、50%、86.7%（47例納入評價）。研究中僅有2例患者復(fù)發(fā)CDI（治愈患者共41例），其中100 mg組與400 mg組各1例。研究結(jié)果表明，非達(dá)霉素的200 mg q12 h具有劑量合適、安全性和耐受性良好等優(yōu)點，并將其作為Ⅲ期臨床試驗的給藥方案。

6.2 Ⅲ期臨床研究

兩項平行、多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗共納入1164例CDAD急性感染或糞毒素檢驗陽性的患者，隨機(jī)分組后，連續(xù)10天分別給予非達(dá)霉素（每12 h給予 200 mg）和萬古霉素（每 6 h給予125 mg），用于評價非達(dá)霉素的安全性和有效性。

第1項為Louie等[28]開展的北美試驗，涉及美國52個中心，加拿大15個中心，共有629名患者納入，302名患者接受非達(dá)霉素，327名患者接受萬古霉素，其中約37%患者發(fā)生嚴(yán)重CDI。兩組治療的依從性高達(dá)90%以上。調(diào)整意向性治療（modified intent to treat，mITT）統(tǒng)計分析顯示：非達(dá)霉素組和萬古霉素組的臨床治愈率分別為88.2%和85.8%；復(fù)發(fā)率分別為15.4%和25.3%，前者復(fù)發(fā)率更低，而非達(dá)霉素與萬古霉素對NAP 1/BI/027菌株的復(fù)發(fā)率無顯著差異（24.4%vs 23.6%）。非達(dá)霉素組與萬古霉素組的總持續(xù)臨床反應(yīng)率分別為70%和57%；NAP 1/BI/027菌株中，持續(xù)臨床反應(yīng)率分別為58%和63%；非-BI菌株中，持續(xù)反應(yīng)率分別為83%和66%。最常見的副作用為嘔吐，且兩組間無顯著性差異。

第2項為Cornely等[29]開展的國際多中心臨床試驗，涉及分布在北美及歐洲的100個中心，共有535名患者納入。有效指標(biāo)與上一個臨床研究相似。mITT結(jié)果顯示：非達(dá)霉素與萬古霉素組的臨床治愈率分別為87.7%和86.8%；復(fù)發(fā)率分別為12.7%和26.9%；持續(xù)臨床反應(yīng)率分別為72%和57%。這項研究的兩組患者糞便中均未分離出艱難梭菌的耐藥菌株。

Mullane等[30]將兩項III期臨床試驗數(shù)據(jù)合并后統(tǒng)計分析，評價非達(dá)霉素和萬古霉素對于合并使用抗菌藥物CDI患者的臨床療效。統(tǒng)計結(jié)果顯示，任何時候合并使用除研究藥物以外的其他抗生素均增加兩組患者 （萬古霉素組與非達(dá)霉素組）的CDI復(fù)發(fā)率，但是非達(dá)霉素的臨床治愈率不低于萬古霉素，痊愈率高于萬古霉素，復(fù)發(fā)率較萬古霉素低。

7 藥物相互作用

非達(dá)霉素是CYP酶的弱抑制劑，且與OP-1118均為P-糖蛋白（P-gp）底物。非達(dá)霉素與P-gp及細(xì)胞色素P450酶系中3A4、2C9及2C19的底物可能存在藥物相互作用，其中包括環(huán)孢素、地高辛、咪達(dá)唑侖、奧美拉唑和華法林。體內(nèi)研究表明，合并應(yīng)用環(huán)孢素時，非達(dá)霉素的血藥濃度約升高1倍，但仍維持在ng·mL-1水平，臨床合并應(yīng)用P-gp抑制劑和非達(dá)霉素后，在安全性和療效上無顯著影響。而合并應(yīng)用地高辛、咪達(dá)唑侖、奧美拉唑和華法林時，非達(dá)霉素的藥動學(xué)性質(zhì)無明顯變化。因此，合并應(yīng)用P-gp或CYP酶底物時，無需調(diào)整非達(dá)霉素劑量[23]。

8 安全性及耐受性

各期臨床試驗均報道了非達(dá)霉素的安全性及耐受性。以北美試驗報道的不良反應(yīng)事件為例，其中惡心（11%）、嘔吐（7%）、腹痛（6%）、消化道出血（4%）、貧血（2%）、中性粒細(xì)胞減少（2%），與萬古霉素組的不良反應(yīng)相比，無顯著性差異；而頭暈（12%vs 4%，P＜0.05）和皮疹（9%vs 3%；P＜0.05）的發(fā)生率存在顯著性差異。但報道稱近三分之二的頭暈可能由于其他藥物引起，并非研究藥物所致；皮疹亦與研究藥物無明顯相關(guān)性[28]。

動物研究表明，懷孕大鼠及兔子給予超過100倍的非達(dá)霉素濃度，不會導(dǎo)致胎兒損害。將非達(dá)霉素作為妊娠婦女的B級藥物，若有指征可以服用。尚無研究評價非達(dá)霉素在人體乳汁中的變化過程，因此哺乳期婦女慎用。對于未滿18歲患者，非達(dá)霉素的安全性和療效尚不明確[23]。

9 給藥途徑和劑量

美國FDA批準(zhǔn)非達(dá)霉素的規(guī)格為200 mg/片。18歲以上的CDI成年患者的推薦治療劑量為200 mg，口服，每日兩次，可伴或不伴食物服用藥物，療程10天。目前，尚無針對肝、腎功能受損的CDI患者的研究，但由于其吸收性及代謝特點，無需調(diào)整非達(dá)霉素給藥劑量[23]。

10 結(jié) 語

全球范圍內(nèi)的CDI暴發(fā)流行，迫切需要解決以下問題：①如何有效的預(yù)防CDI；②快速緩解CDI癥狀的治療方法；③有效治療嚴(yán)重的CDI并降低病死率；④如何降低CDI復(fù)發(fā)率問題。非達(dá)霉素已獲美國FDA批準(zhǔn)作為治療CDI的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。臨床研究已表明非達(dá)霉素對CDI療效不亞于萬古霉素，而且前者復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)更少。對于合并使用其他抗生素的受試者，非達(dá)霉素亦能有效防止CDI復(fù)發(fā)。非達(dá)霉素吸收差，但因具有極高的糞便排泄率，使其藥物相互作用發(fā)生率低。非達(dá)霉素的窄譜抗菌活性和較長的抗生素后效應(yīng)特點，使其作為治療CDI新的選擇。目前，重癥CDI及NAP 1/BI/027菌株感染的治療，CDI極高危人群的預(yù)防治療以及非達(dá)霉素與甲硝唑的療效對比，均是非達(dá)霉素未來的研究方向。非達(dá)霉素可能成為預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的替代治療新藥，其應(yīng)用前景呈現(xiàn)很大潛力。

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