40例慢性乙型肝炎輕度患者肝組織病理學(xué)變化研究

苗雅嬌 趙守松

據(jù)2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1～59歲一般人群HbsAg攜帶率為7.18%，而5歲以下兒童HbsAg陽性率僅為0.96%[1，2]。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例，如果不積極治療，25%～30%患者將發(fā)展成終末期肝病，包括失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭[3]。國內(nèi)外指南[4～6]推薦對持續(xù)血清ALT正常或輕度升高的乙型肝炎患者應(yīng)行肝穿刺檢查，以指導(dǎo)治療。有文獻(xiàn)報道，在ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者中仍有相當(dāng)一部分患者存在顯著的肝臟組織學(xué)改變[7～9]。本研究對40例成人血清ALT水平正?；蜉p度升高的慢性HBV感染者進(jìn)行了肝組織病理學(xué)檢查，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

對象與方法

一、研究對象 2010年6月～2011年4月我科住院的40例HBV感染者，男32例，女8例，年齡18～45歲，平均年齡34.3±9.0歲。排除其他肝炎病毒合并感染和自身免疫性肝病患者?；颊咴诮邮芨未┐糖拔丛鴳?yīng)用過抗病毒藥物治療。

二、血清學(xué)檢測 采用ELISA法檢測HBV血清標(biāo)志物（上海榮盛生物科技有限公司）；采用全自動生化分析儀檢測血生化；采用化學(xué)發(fā)光法測定透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）和Ⅳ型膠原（CⅣ，鄭州安圖有限公司）。

三、肝穿刺 告知患者肝活檢的必要性及可能的并發(fā)癥，征得患者同意，并簽署知情同意書?；颊呷∽髠?cè)臥位，在B超引導(dǎo)下選定穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒、鋪巾后，用0.2%利多卡因進(jìn)行局部麻醉，囑患者屏氣后術(shù)者快速行肝穿刺，獲取肝組織置入10%福爾馬林中固定，石臘包埋，切片，常規(guī)行HE、Masson及網(wǎng)狀纖維染色。病理診斷按慢性肝炎炎癥活動度G1～G4和纖維化分級 S1～S4。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。

結(jié)果

一、慢性HBV感染者肝活檢病理學(xué)分級分期情況 在本組40例患者中，G1S0者3例，G1S1者9例，G1S2者 1例，G1S3者 3例，G1S4者 4例，G2S1者 10例，G2S2者 3例，G2S4者 4例，G3S4者 2例，G4S4者 1例。不同病理學(xué)分級分期患者血生化指標(biāo)見表1。肝臟病理學(xué)表現(xiàn)見圖 1、2、3、4。

表1 不同病理學(xué)分級分期患者血生化指標(biāo)（）的比較

表1 不同病理學(xué)分級分期患者血生化指標(biāo)（）的比較

例數(shù) ALT（u/l） AST（u/l） TBIL（μmol/l） ALB（g/l） CHE（u/l）＜G2S2 30 43.53±12.16 31.83±8.79 15.33±6.42 41.60±3.65 7087.97±2403.25≥G2S2 10 42.80±16.28 42.20±13.46 17.54±10.86 40.49±2.63 5486.40±2002.47 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

圖1 HBV感染者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)G1S0 肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞輕度水腫，匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞浸潤（HE，400×）

圖2 HBV感染者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)G1S1 肝小葉結(jié)構(gòu)存在，部分肝細(xì)胞漿呈毛玻璃樣，匯管區(qū)纖維組織輕度增生，較多淋巴細(xì)胞浸潤（HE，400x）

圖3 HBV感染者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)G2S2肝細(xì)胞排列尚整齊，偶見點(diǎn)狀壞死及嗜酸性變性，匯管區(qū)纖維組織增生明顯，大量淋巴細(xì)胞浸潤（HE，400x）

圖4 HBV感染者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)G3S4 肝板排列不規(guī)則，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)增寬，纖維間隔形成，小膽管增生（HE，100x）

二、不同肝組織纖維化分期患者血清纖維化指標(biāo)的比較 見表2。

表2 不同纖維化分期患者血清肝纖維化指標(biāo)（）的比較

表2 不同纖維化分期患者血清肝纖維化指標(biāo)（）的比較

纖維化分期 例數(shù) HA（μg/L） LN（μg/L） PCⅢ（μg/L） C-Ⅳ（μg/L）＜S2 22 56.02±33.40 70.39±19.08 11.30±2.23 39.4±26.39≥S2 18 127.69±55.40 79.32±19.77 15.19±4.10 78.3±56.08 P＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

討論

我國2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，在慢性乙型肝炎的治療中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。對于ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎及ALT＜2ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2者均需抗病毒治療[6]。本研究納入的研究對象均為ALT水平正?；蜉p度升高的成人患者。據(jù)文獻(xiàn)報道80%～100%肝功能正常的HBV感染者肝組織病理學(xué)檢查均有異常改變[10]。本研究顯示在轉(zhuǎn)氨酶正常的20例患者中，肝組織炎癥分級≥G2占45%，纖維化分期≥S2占55%；在轉(zhuǎn)氨酶升高的20例患者中，肝組織炎癥分級≥G2占55%，纖維化分期≥S2占35%。以上結(jié)果表明ALT正?；蜉p度升高的成人HBV感染者大多有肝臟組織病理學(xué)改變，甚至已發(fā)展成肝硬化，與國內(nèi)外學(xué)者的報道相似[11，12]。這可能是因?yàn)橐倚透窝撞《舅鶎?dǎo)致的免疫反應(yīng)只是引起肝組織炎癥和纖維組織增生，并不破壞肝細(xì)胞，肝細(xì)胞內(nèi)的各種酶未入血，這樣血清轉(zhuǎn)氨酶可不升高，病變呈隱匿發(fā)展。本組研究結(jié)果還顯示肝臟炎癥分級＜G2和纖維化分期等于S2者雖較≥G2S2者血清ALT水平有所增加，但是兩組比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與耿曉霞[13]等報道有差異。以上研究結(jié)果顯示血清ALT水平與肝組織學(xué)病變程度并非總有良好的相關(guān)性，單純憑借血清ALT水平判斷肝組織炎癥活動度是不全面的，可能造成誤判病情，僅憑借血清ALT判斷是否抗病毒治療將會遺漏部分已達(dá)G2或S2的患者。

肝纖維化是諸多慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)病理過程。肝纖維化是肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積造成的，其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是在多種致病因子刺激下，活化的肝星狀細(xì)胞（HSC）生成大量膠原并沉積于肝細(xì)胞間隙。目前對肝纖維化的無創(chuàng)性血清學(xué)診斷性指標(biāo)應(yīng)用最廣泛的是肝纖維化四項(xiàng)（HA、LN、PCⅢ、CⅣ），HA主要由肝間質(zhì)成纖維細(xì)胞合成，由內(nèi)皮細(xì)胞攝取和降解，其升高反映肝內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞增生或肝血流受阻，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取和分解HA減少。PCⅢ是Ⅳ型前膠原經(jīng)段肽酶裂解下來的氨基肽端部分，其水平反映了Ⅲ型膠原的代謝，一般認(rèn)為PCⅢ是肝纖維化的早期診斷的重要指標(biāo)。LN是基底膜成分中的主要大分子糖蛋白，大量沉積則引起肝竇毛細(xì)血管化，影響肝竇血流阻力。CⅣ主要從基底膜降解而來，故可作為反映膠原降解的指標(biāo)。同時LN、CⅣ是構(gòu)成基底膜的主要成分，在細(xì)胞粘附、分化和基因表達(dá)中起重要作用[14]。本研究結(jié)果表明肝纖維化明顯的患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平升高。董紅筠[15]等通過檢測HA、LN、PCⅢ、CⅣ，并結(jié)合肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，除LN外，其余指標(biāo)均隨著肝組織纖維化程度的加重而逐漸上升，并認(rèn)為HA、CⅣ與肝纖維化分期相關(guān)性最好。當(dāng)然，血清肝纖維化指標(biāo)受到肝實(shí)質(zhì)損害的炎癥活動度和纖維化程度的影響，其準(zhǔn)確性必須經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，病理診斷仍是病毒性肝炎分級、分期的公認(rèn)金標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，成人ALT正常和輕度異常的HBV感染者中有部分具備抗病毒治療的條件，也有相當(dāng)一部分不具備抗病毒治療指征。按照指南要求應(yīng)該對該類患者進(jìn)行肝穿刺活檢，進(jìn)一步準(zhǔn)確了解肝組織炎癥和纖維化程度。對于炎癥分級≥G2或纖維化分期≥S2的患者進(jìn)行規(guī)范抗病毒治療，對于炎癥分級＜G2或纖維化分期＜S2的患者則應(yīng)密切隨訪。

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