阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者臨床觀察

王自林 蔣智勇 牛作銘 張世武

迄今為止，對(duì)于慢性乙型肝炎尚無(wú)特效的治療方法，乙型肝炎的難治性問(wèn)題仍沒(méi)有得到很好的解決。通過(guò)抑制病毒復(fù)制及控制肝纖維化以延緩或阻止病情向肝硬化發(fā)展是目前慢性乙型肝炎治療的主要環(huán)節(jié)。本文應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者63例，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例選擇 2008年3月至2010年5月在我院住院或門(mén)診就診的慢性乙型肝炎患者63例，男性48例，女性15例，年齡24歲～66歲，平均年齡45.6歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除重疊其它嗜肝病毒感染，且所有病例1年內(nèi)未接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒治療。將患者分成治療組33例和對(duì)照組30例。兩組病例在性別、年齡、病程、肝功能、HBV DNA定量和肝纖維化指標(biāo)等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、治療方法 對(duì)照組患者給予阿德福韋酯（天津藥物研究院藥業(yè)責(zé)任有限公司）10mg口服，每日1次；治療組在口服阿德福韋酯的同時(shí)給予復(fù)方牛胎肝提取物（安琺特，黑龍江江世藥業(yè)有限公司）2片口服，每日3次。療程均為48周。

三、觀察項(xiàng)目 采用ELISA法測(cè)定HBVM，試劑盒由中山生物公司提供；采用杭州博日科技有限公司生產(chǎn)的BIOER熒光PCR檢測(cè)儀測(cè)定HBV DNA，試劑盒由杭州艾康生物技術(shù)有限公司提供（陰性值＜1×103copies/ml）；采用上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的放射免疫分析試劑盒檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)。

四、統(tǒng)計(jì)方法 計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組肝功能比較 在治療48周結(jié)束時(shí)，兩組肝功能的比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)（）變化的比較

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)（）變化的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）治療組 33對(duì)照組 30治療前 168.9±66.2 178.4±59.5 40.8±12.3 35.7±3.8治療后 37.8±5.7 33.8±8.3 21.2±9.8 43.5±4.4①治療前 171.2±69.4 174.8±57.1 39.4±11.6 35.5±3.9治療后 39.6±6.3 34.7±9.4 22.8±10.2 37.6±4.8

二、兩組病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答情況 兩組患者治療前HBV DNA均＞1.0×103U/ml，治療48周后治療組和對(duì)照組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別達(dá)66.7%和63.3%；HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為27.3%和26.7%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

三、兩組血清肝纖維化指標(biāo)的變化 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)（）變化比較

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)（）變化比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù)HA（ng/ml）LN（ng/ml）PIII（ng/ml）治療前 386.8±114.2 178.2±89.6 260.8±62.3治療組 33治療24周治療48周196.7±54.9 81.5±45.3①98.5±60.7 66.2±38.4①135.6±41.2 88.4±34.1①治療前 377.9±108.6 174.3±87.1 273.4±68.6對(duì)照組 30治療24周治療48周286.1±67.2 123.4±51.7 146.5±72.7 97.3±48.6 200.3±44.8 136.8±40.5

四、不良反應(yīng) 治療期間治療組有1例輕微腹瀉，對(duì)照組有1例輕度失眠，但均能耐受。兩組未出現(xiàn)腎功能損害。

討論

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間[1]。慢性乙型肝炎治療除抗炎保肝、對(duì)癥支持外，在抗病毒基礎(chǔ)上加強(qiáng)抗纖維化是治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)代研究認(rèn)為肝纖維化的形成主要是由于肝星狀細(xì)胞激活、增生、轉(zhuǎn)化和分裂，使大量膠原、蛋白多糖和糖蛋白等細(xì)胞外間質(zhì)成分生成過(guò)多，降解相對(duì)不足，在肝內(nèi)沉積所致[2]。肝活檢病理學(xué)檢查是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其具有創(chuàng)傷性及取材局限等原因而難以作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。血清肝纖維化指標(biāo)與肝組織纖維化程度有良好的相關(guān)性，并與肝組織纖維化發(fā)展的階段呈一致性關(guān)系[3]。檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)的含量可客觀地判斷肝細(xì)胞損傷及纖維化程度。

阿德福韋酯通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA鏈的延長(zhǎng)終止而抑制HBV DNA的復(fù)制[4]，具有較高的基因耐藥屏障[5]，可使乙型肝炎患者病毒學(xué)、肝功能及組織學(xué)得到改善，生存期延長(zhǎng)，無(wú)明顯不良反應(yīng)[6]。

安琺特是從胎牛肝中提取的，含有小分子多肽、維生素、肌醇等多種物質(zhì)，其主要成分牛胎肝提取物含IFN、HGF等細(xì)胞因子、維生素Bl2、肌醇，臨床上用于治療脂肪肝、慢性肝炎肝纖維化等有效。它的作用機(jī)理可能是安琺特含有的小分子多肽抑制HSC的活性，減少ECM的合成和釋放，降低膠原合成，抑制纖維化形成[7]。同時(shí)還能提高患者的白蛋白含量，可能和它既保護(hù)肝細(xì)胞還作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，促進(jìn)肝細(xì)胞功能有關(guān)。其抗纖維化療效已得到前期實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)所證實(shí)[8，9]。國(guó)內(nèi)胡希亞等研究提示安琺特片能有效地降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度[10]。

張英等研究表明阿德福韋酯片聯(lián)合安琺特應(yīng)用可使肝內(nèi)ECM合成、分泌減少，膠原合成被抑制，纖維化程度得以改善，其抗肝纖維化治療效果令人滿(mǎn)意[11]。本研究結(jié)果亦顯示：?jiǎn)斡冒⒌赂ｍf酯或聯(lián)合安琺特治療慢性乙型肝炎，其肝功能、乙型肝炎病毒指標(biāo)及血清肝纖維化指標(biāo)有明顯改善，與治療前比較差異均有顯著性（均P＜0.05）。治療后，阿德福韋酯聯(lián)合安琺特治療組血清肝纖維化指標(biāo)、白蛋白與對(duì)照組比較差異有顯著性（P＜0.05），說(shuō)明阿德福韋酯與安琺特聯(lián)合應(yīng)用，不但能有效改善肝功能、抑制病毒復(fù)制，而且抗肝纖維化也有很好的療效，同時(shí)還具有一定的促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白合成及分泌的能力，且副反應(yīng)少。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

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