益氣養(yǎng)血升血小板方治療化療后血小板減少癥的臨床觀察40例

張惟郁 沈小珩*

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

近年來，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，化療是結(jié)直腸癌綜合治療的主要手段之一，特別是中晚期結(jié)直腸癌患者，術(shù)后以化療為主的綜合治療可明顯延長生存期，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高患者生存質(zhì)量。但大多數(shù)化療藥物均為細(xì)胞毒藥物，在殺傷癌細(xì)胞的同時亦損傷人體正常細(xì)胞，有較大副作用，嚴(yán)重影響患者的精神、體力、食欲、睡眠，甚至引起骨髓抑制、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、消化道反應(yīng)等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致化療中斷。治療過程中為了保證化療按時按正規(guī)療程進(jìn)行，需經(jīng)常使用重組人白細(xì)胞介素-11等一類產(chǎn)品來糾正嚴(yán)重出血傾向。在我的老師沈小珩主任醫(yī)師指導(dǎo)下收集自2010年9月至2011年8月，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合5一氟尿嘧啶和四氫葉酸鈣治療40例分期晚于Ⅱb期大腸癌患者，隨機(jī)分成兩組，觀察在分期晚于Ⅱb期的大腸癌術(shù)后化療中，應(yīng)用益氣養(yǎng)血升血小板方聯(lián)合重組人白細(xì)胞介素-11的第二代產(chǎn)品——百杰依能明顯減少骨髓抑制、乏力等毒副反應(yīng)，以及明顯改善生活質(zhì)量，減輕臨床癥候?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇

病例來源均為上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科2010年9月至2011年8月病房及門診，經(jīng)腸鏡病理學(xué)檢查或術(shù)后病理明確診斷為結(jié)、直腸癌（分期晚于Ⅱb期）的患者，共40例病人。以隨機(jī)的原則分為兩組：益氣養(yǎng)血升血小板方聯(lián)合化療組（簡稱治療組）20例，單純化療組（簡稱對照組）20例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤分級分期、治療前KPS積分等方面差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性（表1和表2）。

表1 兩組患者治療前一般資料統(tǒng)計表

表2 兩組患者腫瘤分級分期統(tǒng)計表

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（依據(jù)《AJCC癌癥分期手冊》[1]，見表3。本研究入選病例均經(jīng)腸鏡病理學(xué)檢查和術(shù)后病理確診為結(jié)直腸癌；結(jié)合影像學(xué)檢查（CT/MR/PET）進(jìn)行臨床/病理分期診斷：原發(fā)腫瘤分期：Tis：原位癌：上皮內(nèi)或浸潤黏膜層；T1：腫瘤浸潤黏膜下層；T2：腫瘤浸潤肌層；T3：腫瘤穿透肌層至漿膜下或穿透無腹膜覆蓋的結(jié)直腸周組織；T4：腫瘤直接侵犯其他器官和組織或穿透臟層腹膜；區(qū)域淋巴結(jié)分期：N0：無局部淋巴結(jié)侵犯；N1：1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：4個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期：M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

表3 腸癌AJCC分期表

1.1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（依據(jù)《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]）

結(jié)、直腸癌：早期排便習(xí)慣改變，便次增多或減少，可伴有肛門墜脹。繼則發(fā)生便血，色鮮紅或暗紅，伴有黏液，且便次增多。有里急后重感，或有膿血便。晚期排便困難，糞便變細(xì)變扁，甚至出現(xiàn)腸梗阻征象?？赊D(zhuǎn)移至肝、肺等部位。侵及骶叢時，可有劇烈疼痛，全身出現(xiàn)惡病質(zhì)。腸鏡檢查，可見腫塊及潰瘍?；罱M織病理檢查，可明確診斷。虛?。夯熕卵“鍦p少癥，屬中醫(yī)“虛病－氣血虧虛”的范疇，表現(xiàn)為神疲乏力、眩暈、面色蒼白、食欲減退、易感冒，舌淡或紅、舌邊有齒印、脈細(xì)等。

1.1.2.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

①有明確的病理學(xué)診斷的Ⅰ～Ⅳ期結(jié)腸癌患者：進(jìn)行根治術(shù)后輔助化療的大腸癌患者；僅能進(jìn)行改善癥狀的姑息術(shù)后的一線化療的大腸癌患者；曾進(jìn)行過根治術(shù)±輔助化療治療目前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移符合一線化療的大腸癌患者；晚期不能手術(shù)的大腸癌患者。②能接受以草酸鉑（L-OHP）聯(lián)合氟尿嘧啶（5-Fu）和亞葉酸鈣（LV）為基礎(chǔ)的化療方案。③年齡在40～80歲，性別不限。④一般情況好，生存質(zhì)量評分（使用Karnofsky評分，簡稱KPS評分）≥70分，預(yù)計生存期≥6個月。

1.1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在40歲以下或80歲以上。②合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。④治療期間使用除重組人白細(xì)胞介素-11 （Ⅰ）以外的其他升血小板藥物者。

1.2 治療方案

1.2.1 西醫(yī)治療方案

入組患者均以草酸鉑（L-OHP）聯(lián)合氟尿嘧啶（5-Fu）和亞葉酸鈣（LV）為基礎(chǔ)藥物進(jìn)行化療，方案為mFOLFOX6方案，化療療程均以6個療程（14天為一周期，2個周期為1個療程）為標(biāo)準(zhǔn)。治療組及對照組治療前及12次化療前常規(guī)采血1次，若血常規(guī)血小板計數(shù)≤70×109/L ，均予重組人白細(xì)胞介素-11 （Ⅰ）1.5mg，IH，QD×2d，2d后復(fù)查血象，血小板計數(shù)上升至80×109/L，繼續(xù)用指定方案化療。若血小板計數(shù)仍≤70×109/L，重復(fù)上述治療，連用7d無效者停止化療用藥，判定為無效病例。若化療過程中查血小板計數(shù)≤10×109/L，為防止出血，需預(yù)防使用止血藥物，必要時輸血治療。

mOLFOX6方案：L-OHP 85mg/m2，靜脈滴注3h，第1天；LV 200mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-Fu 400mg/m2，靜脈推注，第1天；5-Fu 2400mg/m2，靜脈泵維持46h。

1.2.2 中藥治療方案

1.2.2.1 益氣養(yǎng)血升血小板方的組成

益氣養(yǎng)血升血小板方由黃芪、當(dāng)歸、花生衣、牛角腮等7味藥物組成。

1.2.2.2 中藥煎煮方法

所有實(shí)驗所需中藥由瑞金中藥房統(tǒng)一代煎，統(tǒng)一分裝成袋，每袋含益氣養(yǎng)血升血小板方煎液約為200mL。

1.2.2.3 中藥給藥方法

治療組與對照組均進(jìn)行6個療程正規(guī)化療，治療組在第一次化療后開始服用中藥湯劑-益氣養(yǎng)血升血小板方。具體方法是化療間歇期服醫(yī)院代煎的益氣養(yǎng)血升血小板方，每人每日2袋，早晚各服用1袋，化療期間停藥。對照組化療間歇期不服用中藥。

2 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn)

2.1 觀察指標(biāo)

2.1.1 治療組及對照組的血小板計數(shù)變化的記錄，以及重組人白細(xì)胞介素-11 （Ⅰ））的用量

觀察兩組患者第1次化療前、第2、3、4、5、6次化療前、第12次化療前各檢測、記錄血小板計數(shù)，并記錄出現(xiàn)血小板減少癥后使用重組人白細(xì)胞介素-11 （Ⅰ））的總量及均量，判斷益氣養(yǎng)血升血小板方對百杰依有無協(xié)同作用。

2.1.2 治療組及對照組的化療前后中醫(yī)臨床癥候積分

依據(jù)《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[3]臨床癥候積分評定，觀察化療后常見癥候，如乏力、易感冒、口糜、面色、納差、嘔吐、腹瀉等，第1次化療前、第7次化療前、第12次化療前以及化療后1個月各檢測、記錄臨床癥候積分1次（評分標(biāo)準(zhǔn)見表5）。

2.1.3 生活質(zhì)量評價

依據(jù)《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》[4]中KPS評分法（表6）。對第1次化療前、第7次化療前、以及化療后1個月復(fù)診時KPS評分變化的記錄及評價。

2.1.4 安全性評價指標(biāo)

主要觀察肝腎功能、尿常規(guī)等，由瑞金醫(yī)院中心實(shí)驗室完成。所有病例第1次化療前、第7次化療前、第12次化療后1個月復(fù)診時各觀察記錄1次。

2.2 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 血小板減減少及相關(guān)癥狀判定標(biāo)準(zhǔn)（參照WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)的分類標(biāo)準(zhǔn)，見表4）。

表4 WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)的分類標(biāo)準(zhǔn)

2.2.2 中醫(yī)癥狀分級及記分標(biāo)準(zhǔn)（依據(jù)《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[3]，見表5）。

2.2.3 生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)（依據(jù)《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，見表 6）。

2.2.4 安全性評價

1級：安全，無任何不良反應(yīng)。安全性指標(biāo)檢查無異常。2級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。安全性指標(biāo)檢查無異常。3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥?；虬踩灾笜?biāo)檢查有輕度異常。4級：因不良反應(yīng)中止研究?；虬踩灾笜?biāo)檢查有明顯異常。

2.2.5 統(tǒng)計學(xué)分析

3 結(jié) 果

3.1 血小板計數(shù)評定

治療前兩組血小板計數(shù)比較，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性（表7）；兩組血小板計數(shù)均自第2次化療前起出現(xiàn)減少；治療組第6次化療前血小板計數(shù)與本組第1次比較明顯減少，經(jīng)自身配對t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）。前幾次血小板計數(shù)略呈下降趨勢，經(jīng)自身配對t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05）；對照組第4次化療前血小板計數(shù)就開始下降，與本組第1次化療前比較明顯減少，經(jīng)自身配對t檢驗，差異有顯著性（P＜0.05）；組間比較，對照組同期血小板計數(shù)均低于治療組，經(jīng)兩樣本t檢驗，兩組間第4、6次血小板計數(shù)比較，差異有顯著性（P＜0.05），第12次化療前血小板計數(shù)差異有極顯著性（P＜0.01）。組間比較，第4次、第5次化療前的對照組血小板計數(shù)明顯低于治療組，經(jīng)兩樣本t檢驗有差異性變化（P＜0.05），具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組第6、12次化療前血小板計數(shù)差異有極顯著性（P＜0.01）（表7）。由此可見益氣養(yǎng)血升血小板方對百杰依的治療有協(xié)同作用。

表5 中醫(yī)癥狀分級及記分

表6 KPS評分

3.2 益氣養(yǎng)血升血小板方對百杰依用量的影響

對照組療程中百杰依平均用量均明顯大于治療組，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組療程中重組人白細(xì)胞介素-11 （Ⅰ））總用量是治療組的1.76倍（表8）。

3.3 臨床癥狀療效評定

3.3.1 中醫(yī)癥候積分總積分

治療前兩組中醫(yī)癥候積分比較，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性。治療中兩組中醫(yī)癥候積分均比治療前增加，經(jīng)自身配對t檢驗，對照組的中醫(yī)癥候積分差異有極顯著性（P＜0.01），而治療組的臨床證候變化差異不顯著，僅在第12次化療前癥候積分較第1次化療前有差異（P＜0.05）；二組相比較，治療組中醫(yī)癥候積分明顯低于對照組，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）?；熃Y(jié)束后，治療組中醫(yī)癥候積分恢復(fù)化療前水平，經(jīng)自身配對t檢驗，無顯著差異（P＞0.05）；而對照組中醫(yī)癥候積分仍高于化療前，經(jīng)自身配對t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）。治療后兩組組間比較，治療組中醫(yī)癥候積分較對照組低，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）（表9）

表7 兩組患者血小板計數(shù)比較（±s）（單位：×109/L）

表7 兩組患者血小板計數(shù)比較（±s）（單位：×109/L）

注：治療前后自身配對t檢驗（均與第1次數(shù)據(jù)進(jìn)行比較）， *P＜0.05，**P＜0.01

組別 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第12次治療組 209.32±80.77 76.21±48.92**兩組t檢驗 t=0.38 t=2.00 t=0.44 t=2.44 t=2.14 t=2.77 t=2.25 P＞0.05P＞0.05P＞0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.01 P＜0.01 128.42±88.57**對照組 201.11±49.08 205.84±81.09 200.56±82.15 191.21±81.29 191.26±81.28 150.84±76.27*195.4 ±83.50 200.24±78.1 134.58±60.19*117.1 ±56.01**91.85±55.60**

表8 兩組患者百杰依平均用量及總量（單位：mg；每支1.5mg）

表9 兩組患者中醫(yī)癥候總積分比較（±s）

表9 兩組患者中醫(yī)癥候總積分比較（±s）

注：治療前后自身配對t檢驗（均與第1次數(shù)據(jù)進(jìn)行比較）， * P＜0.05，** P＜0.01

組別 中醫(yī)癥候積分第1次化療前 第7次化療前 第12次化療前 化療后1個月治療組 10.68±4.35 11.95±4.56 13.47±4.93* 10.95±3.94對照組 9.79±3.88 18.90±6.88**16.63±4.19**16.0±5.26**t檢驗 t=0.67 t=-3.67 t=-2.13 t=-3.35 P＞0.05 P＜0.01 P＜0.05 P＜0.01

3.3 KPS療效評定

治療前兩組KPS積分比較，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性。治療中兩組患者KPS積分均低于治療前，特別是對照組KPS積分，經(jīng)自身配對t檢驗，差異有極顯著性（P＜0.01）；組間比較，經(jīng)兩樣本t檢驗，提示兩組生活質(zhì)量評分有顯著差異（P＜0.01）。治療過程中治療組在化療后的KPS積分均低于治療前，但經(jīng)自身配對t檢驗差異均無顯著性（P＞0.05），提示化療期間，生活質(zhì)量無明顯變化。而對照組在化療后，生活質(zhì)量評分明顯下降，治療中的KPS評分與治療前相比較，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異有顯著性（P＜0.01）（表10）提示治療期間對照組未曾服用扶正升血小板方的患者KPS評分較低，有統(tǒng)計學(xué)意義。治療結(jié)束后，生活質(zhì)量評分略有恢復(fù)，較化療前有差異（P＜0.05）。由此可見，服用中藥后，對患者的生活質(zhì)量有改善。

表10 兩組患者KPS積分比較（±s）

表10 兩組患者KPS積分比較（±s）

組別 例數(shù) KPS積分治療前 治療中 治療后治療組 20 87.59±4.47 86.94±5.1 87.19±4.86對照組 20 87.75±4.44 80.1±5.33**83.65±6.38*t檢驗 t=0.20 t=3.77 t=2.34 P＞0.05 P＜0.01 P＜0.05

3.4 安全性評價

觀察期間治療組有1例發(fā)生血谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，無腎臟損害病例；對照組有2例發(fā)生血谷丙轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，1例有血肌酐升高。兩組在用保肝藥及化療結(jié)束后復(fù)查，肝、腎功能均轉(zhuǎn)正常。以上研究結(jié)果表明：在治療過程中沒有發(fā)生與使用益氣養(yǎng)血升血小板方有關(guān)的肝腎功能損害，該方是安全低毒的小復(fù)方中藥方劑。

3 討 論

本次臨床觀察設(shè)定：當(dāng)患者化療前血小板計數(shù)＜70×109/L，皮下注射百杰依1.5mg/次。因血小板計數(shù)＜70×109/L，已屬II度骨髓抑制，一般不主張立刻化療?？鼓[瘤藥物的主要作用就是殺傷增殖細(xì)胞群，因為這種殺傷作用大多不具備嚴(yán)格的靶向，所以不可避免的干擾和殺傷一些代謝較快的細(xì)胞與組織，體現(xiàn)在血液系統(tǒng)中，為骨髓抑制是化療中常見毒副反應(yīng)。骨髓各種造血細(xì)胞經(jīng)化療后細(xì)胞數(shù)減少的機(jī)會決定于其生命周期的長短[4]，血小板半壽期較短，分別為5～7d，因此特別容易發(fā)生減少。當(dāng)血小板下降至60×109/L以下是，人體就有自發(fā)性出血傾向。若要按時完成化療，不影響治療，必須及時糾正血小板減少傾向。臨床上需治療的患者，大多術(shù)后不久，氣血虧虛。又或者是年紀(jì)偏大的患者，精血本已不足——中醫(yī)認(rèn)為年邁之人腎氣已虛，而“腎為水臟，主藏精而化血”（《侶山堂類辨·辨血》），“腎藏精，精者，血之所成也”（《諸病源候論·虛勞病諸候下》），由上觀之，精髓也是化生血液的基本物質(zhì)。另外化療藥物一般為細(xì)胞毒藥物，大多會引起胃腸道反應(yīng)。出現(xiàn)中醫(yī)范疇的脾胃運(yùn)化失?，F(xiàn)象。中醫(yī)認(rèn)為“腎為先天之本，主骨生髓”、“脾為后天之本，氣血生化之源”。 化療后患者骨髓抑制出現(xiàn)血小板下降等現(xiàn)象時，往往伴有神疲乏力、頭暈、四肢酸軟、納呆等癥狀，嚴(yán)重者可伴有皮下出血點(diǎn)，甚至身體重要臟器出血。因此，化療藥物所致的血小板減少癥多屬中醫(yī)的 “氣血不足”等范疇，選用黨參、黃芪等補(bǔ)氣;當(dāng)歸、花生衣等養(yǎng)血，使氣血生化有源;藥理研究也證實(shí)，花生衣、牛角腮等有增加外周血小板數(shù)目、提高血小板黏附性、聚集性及促進(jìn)其伸展偽足，加速血小板內(nèi)促凝物質(zhì)釋放的作用[5]。本方經(jīng)臨床使用，療效較好，能有效地提升血小板水平，有助于減少輸注血小板的需求，降低出血風(fēng)險。并對患者頭暈、乏力、納差等臨床癥狀也有明顯改善，有助于提高患者的生活質(zhì)量。

目前對于血小板的減少，臨床經(jīng)常使用“白細(xì)胞介素-11”予以糾正，但在臨床上發(fā)現(xiàn)其起效較慢，起效期約3-10天，常常影響了化療療程按時進(jìn)行。本臨床觀察采用第二代產(chǎn)品百杰依，其活性成份為重組人白細(xì)胞介素-11 （Ⅰ），輔料為甘氨酸，起效較快，起效期約2-5天。本臨床觀察發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)血升血小板方和百杰依有協(xié)同作用。同期兩組的血小板計數(shù)比較，治療組血小板計數(shù)均數(shù)均高于對照組，第4、5、6、12次兩組間差異有顯著性，（P＜0.05～＜0.01）。第12次化療前查血提示：對照組血小板計數(shù)明顯低于治療組，兩組計數(shù)差異有極顯著性（P＜0.01）。比單用百杰依更有療效，保證了化療按時進(jìn)行。同時通過生活質(zhì)量評分的觀察發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)血升血小板方能緩解化療其他毒副反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。治療中治療組和對照組組間KPS評分比較，經(jīng)兩樣本配對t檢驗，提示兩組生活質(zhì)量評分有顯著差異（P＜0.01）。中醫(yī)癥候總積分的觀察發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)血升血小板方明顯改善患者臨床不適癥候群，促進(jìn)化療后機(jī)體的恢復(fù)。益氣養(yǎng)血升血小板方聯(lián)合百杰依可以明顯降低該化療方案所引起血小板減少的程度。

由上可見，益氣養(yǎng)血升血小板方在治療化療后的骨髓抑制尤其是血小板下降方面，是有良好的臨床療效，顯示出中醫(yī)中藥在該領(lǐng)域的廣闊的應(yīng)用前景。

基于臨床上在結(jié)直腸癌化療后出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)用導(dǎo)師沈小珩教授臨床經(jīng)驗方-中藥益氣養(yǎng)血升血小板方防治化療所致血小板減少癥，每獲良效，我們設(shè)計了本次臨床觀察研究，試探索益氣養(yǎng)血升血小板方對化療所致血小板減少癥的治療作用以及中醫(yī)治療理論基礎(chǔ)，為結(jié)直腸癌治療中醫(yī)藥物的研究提供新的方向。

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