• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    雷貝拉唑?qū)SAIDs相關(guān)小腸損傷大鼠緊密連接蛋白Occludin表達(dá)的影響及其機(jī)制

    2012-09-14 04:50:00張振玉吳海露胡可偉姜宗丹楊小兵王勁松
    關(guān)鍵詞:雙氯貝拉酚酸

    高 欣,張振玉,吳海露,胡可偉,姜宗丹,楊小兵,王勁松

    南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院1.消化科;2.病理科,江蘇 南京 210006

    雷貝拉唑?qū)SAIDs相關(guān)小腸損傷大鼠緊密連接蛋白Occludin表達(dá)的影響及其機(jī)制

    高 欣1,張振玉1,吳海露1,胡可偉1,姜宗丹1,楊小兵2,王勁松2

    南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院1.消化科;2.病理科,江蘇 南京 210006

    目的 探討雷貝拉唑?qū)Ψ晴摅w類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)相關(guān)性小腸損傷大鼠緊密連接蛋白Occludin表達(dá)的影響及可能的機(jī)制。方法 將36只SD大鼠隨機(jī)平均分為陰性對(duì)照組、雙氯酚酸損傷組和雷貝拉唑處理組。采用雙氯酚酸7.5 mg/(kg·d)灌胃,連續(xù)4 d,制造大鼠NSAIDs相關(guān)性小腸損傷模型;而雷貝拉唑處理組在每次造模前0.5 h予以15 mg/(kg·d)雷貝拉唑灌胃處理,連續(xù)4 d。處死大鼠進(jìn)行大體及病理觀察小腸損傷情況,采用免疫組織化學(xué)和Western blot方法檢測(cè)小腸組織中Occludin和磷酸化ERK(p-ERK)蛋白表達(dá)水平的變化。結(jié)果 雷貝拉唑處理組大鼠大體和病理?yè)p傷均低于損傷組(P<0.05)。Occludin蛋白在損傷組中表達(dá)較對(duì)照組明顯下降(P<0.05),而在雷貝拉唑處理組中的表達(dá)較損傷組上升(P<0.05);與陰性對(duì)照組相比,p-ERK蛋白在損傷組中表達(dá)上升(P<0.05),在雷貝拉唑處理組中的表達(dá)較損傷組下降(P<0.05)。結(jié)論 雷貝拉唑?qū)Υ笫驨SAIDs相關(guān)性損傷有保護(hù)作用,其機(jī)制可能是通過(guò)MAPK中的ERK途徑,增加小腸上皮組織中Occludin蛋白表達(dá),從而增強(qiáng)腸黏膜屏障功能。

    雷貝拉唑;NSAIDs相關(guān)性小腸損傷;Occludin蛋白;MAPK/ERK信號(hào)通路

    非甾體抗炎藥(NSAIDs)臨床應(yīng)用日趨廣泛,NSAIDs相關(guān)性消化道反應(yīng)也日益受到關(guān)注,但長(zhǎng)期以來(lái),NSAIDs相關(guān)性小腸損傷一直被人們忽視。近年來(lái),隨著膠囊內(nèi)鏡和雙氣囊小腸鏡檢查的普及,研究已發(fā)現(xiàn)NSAIDs相關(guān)的小腸損傷在使用NSAIDs患者中發(fā)生并不罕見(jiàn),損傷程度甚至超過(guò)了胃損傷[1]。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)對(duì)NSAIDs相關(guān)性胃黏膜損傷有很好的保護(hù)作用,而對(duì)NSAIDs相關(guān)性小腸損傷的影響則存在一定爭(zhēng)議。本實(shí)驗(yàn)旨在研究雷貝拉唑?qū)Υ笫驨SAIDs相關(guān)性小腸損傷及其緊密連接蛋白Occludin表達(dá)的影響,并探討其可能的機(jī)制。

    1 材料與方法

    1.1 材料 2個(gè)月齡體質(zhì)量180~200 g的健康雄性SD大鼠30只(由南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供);雷貝拉唑鈉腸溶片(商品名:信衛(wèi)安,產(chǎn)品批號(hào):110503)由上海信誼藥廠有限公司饋贈(zèng),雙氯酚酸鈉雙釋放腸溶膠囊(商品名:戴芬,產(chǎn)品批號(hào):91184)購(gòu)自德國(guó)Temmler Werke GmbH公司,兩種藥物均溶于生理鹽水中,經(jīng)超聲乳化后制成懸濁液;磷酸化 ERK(p-ERK)、Occludin抗體購(gòu)自 cell signal公司。

    1.2 方法

    1.2.1 動(dòng)物分組:將30只大鼠隨機(jī)分為3組,每組10只:1組,陰性對(duì)照組;2組,雙氯酚酸損傷組;3組,雷貝拉唑處理組。

    1.2.2 動(dòng)物造模:除陰性對(duì)照組外,其他兩組大鼠按照雙氯酚酸7.5 mg/kg劑量進(jìn)行灌胃,1次/d,連續(xù)4 d,制造大鼠急性胃黏膜損傷模型。每次造模前0.5 h,雷貝拉唑處理組予15 mg/kg劑量雷貝拉唑進(jìn)行灌胃,1次/d,其余組大鼠同時(shí)予以等體積生理鹽水灌胃,連續(xù)給藥4 d。以上所有大鼠每次灌胃液體量均按10 mL/kg計(jì)算。末次灌胃后所有大鼠禁食不禁水18 h,以10%水合氯醛按3 mL/kg行腹腔注射麻醉處死動(dòng)物,取小腸組織。

    1.2.3 大體觀察及損傷評(píng)分:沿腸系膜對(duì)側(cè)切開(kāi)小腸,PBS沖洗干凈后,于解剖顯微鏡(10×)下觀察,按照修改后的Reuter方法進(jìn)行小腸損傷情況評(píng)分:未見(jiàn)明顯損傷為0分;局灶性充血,但未見(jiàn)潰瘍形成為1分;有潰瘍形成,但無(wú)充血及腸管增厚為2分;潰瘍形成伴炎性反應(yīng)(一處)為3分;潰瘍形成伴炎癥反應(yīng)(兩處及兩處以上)為4分;當(dāng)主要病變部位長(zhǎng)度在1~2 cm之間為5分;當(dāng)主要病變部位長(zhǎng)度>2 cm時(shí)為6分;當(dāng)腸管出現(xiàn)輕度粘連(很容易解除的粘連)時(shí)計(jì)分增加1分,出現(xiàn)明顯粘連時(shí)計(jì)分增加2分。

    1.2.4 組織學(xué)觀察及病理學(xué)計(jì)分:將小腸組織4%中性甲醛固定24 h,經(jīng)常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋切片,HE染色,光鏡下觀察小腸組織的病理學(xué)變化,按照Chiu方法進(jìn)行病理?yè)p傷評(píng)分:0分(腸黏膜絨毛正常);1分(絨毛頂端上皮下出現(xiàn)囊狀間隙,伴毛細(xì)血管充血);2分(上皮下間隙擴(kuò)大,固有層中度水腫,中央乳糜管擴(kuò)張);3分(固有層明顯水腫,腸黏膜上皮層細(xì)胞變性壞死,少數(shù)絨毛頂端上皮脫落);4分(上皮層細(xì)胞變性壞死、脫落,部分絨毛脫落,固有層裸露,毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血);5分(絨毛脫落,固有層崩解,出血或潰瘍形成)。

    1.2.5 Occludin免疫組織化學(xué)染色:采用 Envision法,石蠟切片脫蠟至水,蛋白酶E 37℃ 10 min消化,PBS沖洗,加 Occludin抗體(1∶60)4℃過(guò)夜,PBS沖洗,加Envision二抗37℃ 30 min,PBS沖洗,DAB顯色,鏡下控制顯色時(shí)間,蘇木精復(fù)染、脫水、透明、樹(shù)膠封片。觀察染色為棕褐色的陽(yáng)性細(xì)胞的百分比進(jìn)行綜合判定:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%為陰性(-),10% ~20%為弱陽(yáng)性(+),20% ~50%為中等陽(yáng)性(++),>50%為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。

    1.2.6 Western blot分析:取約 100 mg 小腸組織,加入蛋白裂解液,4℃裂解,10 000 r/min離心15 min,取上清為全蛋白提取物,將蛋白提取物與蛋白上樣緩沖液混合,煮沸5 min,分裝保存于-80℃冰箱。進(jìn)行SDS-PAGE凝膠電泳、轉(zhuǎn)膜,封閉后加入一抗4℃過(guò)夜。再加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗,孵育后ECL法顯色于X光片后照相,以β-actin作為內(nèi)參照,使用Image J 1.44p軟件分析目的蛋白條帶灰度值與內(nèi)參照β-actin條帶灰度值的比值,作為目的蛋白相對(duì)表達(dá)量。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS v17.0軟件進(jìn)行處理及分析,各組損傷指數(shù)以中位數(shù)表示,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)量采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);Western blot實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用x-±s表示,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組大鼠小腸組織大體及病理學(xué)觀察

    2.1.1 大體觀察:陰性對(duì)照組大鼠小腸組織未見(jiàn)明顯損傷;雙氯酚酸損傷組小腸損傷較重,腹腔內(nèi)可見(jiàn)腸管粘連、水腫、擴(kuò)張,小腸黏膜可見(jiàn)多處散發(fā)充血、糜爛及片狀潰瘍;而雷貝拉唑處理組腸管粘連及水腫不明顯,小腸黏膜可見(jiàn)少量散在點(diǎn)狀糜爛及小潰瘍。

    2.1.2 病理觀察:陰性對(duì)照組黏膜上皮結(jié)構(gòu)完整,形態(tài)正常,未見(jiàn)潰瘍及糜爛;雙氯酚酸損傷組小腸絨毛結(jié)構(gòu)消失,可見(jiàn)壞死、糜爛及潰瘍形成,固有層可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn),部分黏膜上皮結(jié)構(gòu)完全破壞;而雷貝拉唑處理組也可見(jiàn)部分壞死及潰瘍形成,但較損傷組明顯減輕,大部分黏膜上皮結(jié)構(gòu)尚完整。

    2.1.3 大體及病理學(xué)損傷評(píng)分:雙氯酚酸損傷組大體和病理評(píng)分明顯高于陰性對(duì)照組(P=0.000);雷貝拉唑處理組大體和病理評(píng)分與損傷組相比均降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表1)。

    2.2 小腸組織Occludin蛋白免疫組織化學(xué)染色 根據(jù)免疫組織化學(xué)染色結(jié)果,陰性對(duì)照組中Occludin蛋白分布于小腸黏膜上皮細(xì)胞膜,呈表達(dá)強(qiáng)棕褐色信號(hào),強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率為60%(6/10);損傷組Occludin蛋白表達(dá)明顯減弱,呈低表達(dá),強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率為10%(1/10);雷貝拉唑處理組可觀察到Occludin蛋白的棕褐色信號(hào)表達(dá)較損傷組高,強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率為40%(4/10)(見(jiàn)圖1、表2)。

    2.3 Western blot檢測(cè)小腸組織Occludin和p-ERK蛋白表達(dá)水平 損傷組小腸組織Occludin蛋白的表達(dá)明顯低于對(duì)照組(P<0.05),而雷貝拉唑處理組Occludin蛋白的表達(dá)高于損傷組(P<0.05);損傷組中p-ERK蛋白的表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.05),而雷貝拉唑處理組p-ERK蛋白的表達(dá)低于損傷組(P<0.05,見(jiàn)圖 2、表 3)。

    表1 各組大鼠小腸組織大體及病理?yè)p傷計(jì)分中位數(shù)比較(n=10)Tab 1 Comparison of general and pathological injury scores in each group(n=10)

    圖1 各組小腸組織Occludin蛋白免疫組織化學(xué)染色表達(dá)水平(100×)A:陰性對(duì)照組;B:雙氯酚酸損傷組;C:雷貝拉唑處理組Fig 1 Expression of Occludin protein immunohistochemical staining in each group(100×) A:negative control group;B:cliclofenal injury group;C:Kabeprazole treated group

    表2 各組免疫組織化學(xué)胃黏膜組織Occludin蛋白表達(dá)水平Tab 2 Comparison of expression of Occludin protein immunohistochemical staining in each group

    圖2 各組小腸組織Occludin和p-ERK蛋白Western blot表達(dá)結(jié)果 1:陰性對(duì)照組;2:雙氯酚酸損傷組;3:雷貝拉唑處理組Fig 2 ExpressionResultsof Occludin and p-ERK protein for small intestinal tissue in each group by Western blot 1:negative control group;2:diclofenal injury group;3:rabeprazole treated group

    表3 各組大鼠小腸組織 Occludin/β-actin和p-ERK/β-actin表達(dá)水平比較(±s)Tab 3 Comparison of Occludin/β-actin and p-ERK/β-actin expression for rat intestinal tissue in each group(±s)

    表3 各組大鼠小腸組織 Occludin/β-actin和p-ERK/β-actin表達(dá)水平比較(±s)Tab 3 Comparison of Occludin/β-actin and p-ERK/β-actin expression for rat intestinal tissue in each group(±s)

    與陰性對(duì)照組相比,*P<0.05;與雙氯酚酸損傷組相比,#P<0.05

    組別Occludin p-ERK陰性對(duì)照組0.55 ±0.13 0.20 ±0.04雙氯酚酸損傷組 0.07 ±0.03* 1.31 ±0.12*雷貝拉唑處理組 0.42 ±0.08# 0.53 ±0.06#

    3 討論

    近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),質(zhì)子泵抑制劑(PPI)不僅能夠減少胃酸分泌,而且具有抗炎抗氧化的作用[2]。研究表明,PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)性胃損傷具有保護(hù)作用[3-5],而對(duì)NSAIDs相關(guān)性小腸損傷的影響并未取得統(tǒng)一意見(jiàn):有部分研究者認(rèn)為,PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)性小腸損傷具有保護(hù)作用,其中以蘭索拉唑、雷貝拉唑效果較明顯[6-8];另有部分研究者卻發(fā)現(xiàn),PPI與NSAIDs合用時(shí)對(duì)小腸的損傷較單用NSAIDs時(shí)更嚴(yán)重[9-10]。臨床中NSAIDs經(jīng)常需要與PPI聯(lián)用,因此明確PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)性小腸損傷的影響對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有很大的意義。

    本實(shí)驗(yàn)參考了陳漢卿等[8]以雙氯酚酸制造大鼠NSAIDs相關(guān)性小腸損傷模型的方法,減少雙氯酚酸的用藥時(shí)間(由5 d減少為4 d),實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)有大鼠提前死亡的情況,處死后亦可觀察到大鼠明顯的小腸損傷,造模成功。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),與損傷組相比,雷貝拉唑處理組大鼠小腸的大體和病理?yè)p傷情況均明顯減輕(P<0.05)。因此,在本實(shí)驗(yàn),我們認(rèn)為雷貝拉唑?qū)SAIDs相關(guān)性小腸損傷有保護(hù)作用。

    Occludin蛋白是緊密連接中最重要的組成蛋白之一,對(duì)緊密連接的構(gòu)成、黏膜屏障的維持起關(guān)鍵作用。在腸黏膜上皮中,當(dāng)Occludin蛋白表達(dá)發(fā)生變異、減少、缺失時(shí),可導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙,黏膜通透性增高,從而引起小腸黏膜損傷[11-12]。本實(shí)驗(yàn)中,在雙氯酚酸損傷后,大鼠小腸組織中Occludin蛋白表達(dá)明顯下降,而經(jīng)過(guò)雷貝拉唑處理的大鼠,Occludin蛋白則較損傷組上調(diào)表達(dá),與大體及病理結(jié)果一致,提示雷貝拉唑的保護(hù)作用與上調(diào)小腸黏膜中Occludin蛋白表達(dá)有關(guān)。

    細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶通路(ERK/MAPK)是經(jīng)典的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多重功能。ERK/MAPK信號(hào)通路在NSAIDs相關(guān)性消化道損傷過(guò)程中扮演重要角色,ERK/MAPK信號(hào)通路的激活參與了NSAIDs相關(guān)性胃腸道損傷的過(guò)程[13-14]。另有研究[15-16]發(fā)現(xiàn),ERK信號(hào)通路對(duì)包括Occludin在內(nèi)的多種緊密連接蛋白的表達(dá)起到重要的調(diào)節(jié)作用,ERK蛋白能夠通過(guò)自身磷酸化的過(guò)程調(diào)控Occludin蛋白的表達(dá),進(jìn)而影響?zhàn)つて琳瞎δ堋=Y(jié)合本實(shí)驗(yàn)中ERK蛋白在損傷組磷酸化程度明顯增加,而處理組的磷酸化程度較損傷組減輕,我們認(rèn)為,ERK/MAPK信號(hào)通路參與了雷貝拉唑?qū)Υ笫笮∧c黏膜的保護(hù)過(guò)程,可能與調(diào)節(jié)緊密連接蛋白Occludin的表達(dá)有關(guān)。

    基于以上結(jié)果,我們認(rèn)為,雷貝拉唑?qū)Υ笫驨SAIDs相關(guān)性小腸損傷具有保護(hù)作用,其可能是通過(guò)MAPK中ERK途徑,上調(diào)緊密連接蛋白Occludin的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)腸上皮黏膜屏障功能而實(shí)現(xiàn)的。本實(shí)驗(yàn)僅對(duì)雷貝拉唑的腸黏膜保護(hù)作用進(jìn)行了初步探索,其他質(zhì)子泵抑制劑是否具有同樣的保護(hù)作用和機(jī)制,仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

    [1] Adebayo D, Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammaory drug(NSAID)enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy?[J].Postgrad Med J,2006,82(965):186-191

    [2] Kedika RR,Souza RF,Spechler SJ.Potential anti-inflammatory effects of proton pump inhibitors:a review and discussion of the clinical implications[J].Dig Dis Sci,2009,54(11):2312-2317.

    [3] Genta RM,Rindi G,F(xiàn)iocca R,et al.Effects of 6-12 months of esomeprazole treatment on the gastric mucosa [J].Am J Gastroenterol,2003,98(6):1257-1265.

    [4] Stupnicki T,Dietrich K,González-Carro P,et al.Efficacy and tolerability of pantoprazole compared with misoprostol for the prevention of NSAID-related gastrointestinal lesions and symptoms in rheumatic patients[J].Digestion,2003,68(4):198-208.

    [5] Laheij RJ,Van Rossum LG,Jansen JB,et al.Proton-pump inhibitor therapy for acetylsalicylic acid associated upper gastrointestinal symptoms:a randomized placebo-controlled trial[J].Aliment Pharmacol T-her,2003,18(1):109-115.

    [6] Yoda Y,Amagase K,Kato S,et al.Prevention by lansoprazole,a proton pump inhibitor,of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats through induction of heme oxygenase-1[J].J Physiol Pharmaeol,2010,61(3):287-294.

    [7] Pozzoli C,Menozzi A,Grandi D,et al.Protective effects of proton pump inhibitors against indomethacin-induced lesions in the rat small intestine [J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2007,374(4):283-291.

    [8] Chen HQ,Lv B,Chen MY,et al.The study on the protection of proton pump inhibitors in diclofenac induced small intestinal injury[J].Chin J Dig,2011,31(11):750-765.

    陳漢卿,呂賓,陳鳴艷,等.質(zhì)子泵抑制劑對(duì)雙氯酚酸誘導(dǎo)小腸黏膜損傷保護(hù)機(jī)制研究[J].中華消化雜志,2011,31(11):750-756.

    [9] Goldstein JL,Eisen GM,Lewis B,et al.Investigators.Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib,naproxen plus omeprazole and placebo[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2005,3(2):133-141.

    [10] Wallace JL,Syer S,Denou E,et al.Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis[J].Gastroenterology,2011,141(4):1314-1322.

    [11] Berkes J,Viswanathan VK,Savkovic SD,et al.Intestinal epithelial responses to enteric pathogens:effects on the tight junction barrier,ion transport,and inflammation [J].Gut,2003,52(3):439-451.

    [12] Mitic LL,Van Itallie CM,Anderson JM.Molecular physiology and pathophysiology of tight junctions I.Tight junction structure and function:lessons from mutant animals and proteins[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2000,279(2):G250-G254

    [13] Pan MR,Chang HC,Hung WC.Non-steroidal anti-inflammatory drugs suppress the ERK signaling pathway via block of Ras/c-Raf interaction and activation of MAP kinase phosphatases[J].Cell Signal,2008,20(6):1134-1141.

    [14] Samak G,Aggarwal S,Rao RK.ERK is involved in EGF-mediated protection of tight junctions,but not adherens junctions,in acetaldehyde-treated Caco-2 cell monolayers[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2011,301(1):G50-G59.

    [15] Basuroy S,Seth A,Elias B,et al.MAPK interacts with occludin and mediates EGF-induced prevention of tight junction disruption by hydrogen Peroxide[J].Bioehem J,2006,393(Pt 1):69-77.

    [16] Yang R,Harada T,Li J,et al.Bile modulates intestinal epithelial barrier function via an extracellular signal related kinase l/2 dependent mechanism[J].Intensive Care Med,2005,31(5):709-717.

    The effects and mechanism of rabeprazole on tight junction protein occludin expression in rats with non-steroid anti-inflammatory drugs(NSAIDs)induced small intestinal injury

    GAO Xin1,ZHANG Zhenyu1,WU Hailu1,HU Kewei1,JIANG Zongdan1,YANG Xiaobing2,WANG Jinsong2
    1.Department of Gastroenterology;2.Department of Pathology,Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210006,China

    ObjectiveTo explore the effects and mechanism of rabeprazole on tight junction protein occludin expression in rats with non-steroid anti-inflammatory drugs(NSAIDs)induced small intestinal injury.Methods36 SD rats were randomly and equally divided into control group,injury group and rabeprazole treated group.Except control group,rats of other two groups were gavaged with diclofenac 7.5 mg/(kg·d),once daily to make NSAIDs related small intestinal injury model.The treated group was gavaged with rabeprazola 15 mg/(kg·d)once daily 0.5 h before the administration of diclofenac.Continuous administration for four days and then executed,small intestinal tissues were taken and observed for gross and pathology changes.Immunohistochemistry and Western blot were used to detect the distribution and expression of intestinal epithelial tight junction protein occludin.The expression of phosphorylation-ERK(p-ERK)was determined by Western blot.ResultsCompared with injury group,the gross and tissue injury scores of rabeprazole treated group significantly decreased(P <0.05).The expression of occludin in injury group was decreased significantly compared with normal group(P <0.05),however,rabeprazole treated group decreased lightly(P <0.05).Significant activation of ERK were more obvious in injury group than that in normal group(P <0.05),but pretreatment with rabeprazole could inhibit the activation of ERK(P <0.05).ConclusionRabeprazole has a protective effect on NSAIDs induced small intestinal injury in rats,probably increasing the expression of tight junction protein occludin by acting ERK signaling pathways.

    Rabeprazole;NSAIDs related small intestinal injury;Occludin;MAPK/ERK

    R574

    A

    1006-5709(2012)08-0771-04

    2012-01-27

    10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.025

    高欣,在讀碩士。E-mail:gx_198824@sina.com

    張振玉,E-mail:ahwangzhibing776@163.com

    猜你喜歡
    雙氯貝拉酚酸
    雙氯芬酸聯(lián)合順鉑通過(guò)熱療抑制肺腺癌A549細(xì)胞株的協(xié)同作用
    雙咖酚酸在小鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與組織分布
    老狗貝拉
    金山(2021年1期)2021-02-23 02:37:25
    丹參中丹酚酸A轉(zhuǎn)化方法
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:19:04
    川芎總酚酸提取工藝的優(yōu)化
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:02
    四十九條圍巾
    雷貝拉唑聯(lián)合替普瑞酮治療慢性胃炎的效果觀察
    水體中雙氯芬酸的分布與生態(tài)效應(yīng)研究
    HPLC法測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶微丸的有關(guān)物質(zhì)
    光氣法合成二乙二醇雙氯甲酸酯
    河南科技(2014年12期)2014-02-27 14:10:32
    岛国在线免费视频观看| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 久久精品人妻少妇| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 成人手机av| 中出人妻视频一区二区| 欧美一级毛片孕妇| 狂野欧美激情性xxxx| 老司机午夜福利在线观看视频| e午夜精品久久久久久久| 黄色片一级片一级黄色片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产成+人综合+亚洲专区| 日韩免费av在线播放| 亚洲真实伦在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 嫩草影视91久久| 欧美+亚洲+日韩+国产| 啦啦啦免费观看视频1| 天堂动漫精品| 中文亚洲av片在线观看爽| 精品久久久久久,| 757午夜福利合集在线观看| 看黄色毛片网站| 91在线观看av| 久久久精品大字幕| 热99re8久久精品国产| 成人av在线播放网站| 伦理电影免费视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日韩欧美精品v在线| 国产黄a三级三级三级人| 俺也久久电影网| 99热这里只有精品一区 | 欧美一级毛片孕妇| 久久性视频一级片| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品野战在线观看| 亚洲精品在线美女| 欧美不卡视频在线免费观看 | 色综合欧美亚洲国产小说| 精品无人区乱码1区二区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产高清激情床上av| 国产91精品成人一区二区三区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 一级作爱视频免费观看| 色综合婷婷激情| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日韩欧美国产一区二区入口| 99在线人妻在线中文字幕| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产av一区在线观看免费| 天天一区二区日本电影三级| 99re在线观看精品视频| 男女视频在线观看网站免费 | 老司机在亚洲福利影院| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 真人做人爱边吃奶动态| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 色噜噜av男人的天堂激情| 妹子高潮喷水视频| 俺也久久电影网| 69av精品久久久久久| 美女大奶头视频| 9191精品国产免费久久| 窝窝影院91人妻| 小说图片视频综合网站| 一进一出好大好爽视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 变态另类成人亚洲欧美熟女| www.999成人在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产爱豆传媒在线观看 | 99热这里只有是精品50| 免费在线观看影片大全网站| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲欧美精品综合久久99| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日本三级黄在线观看| 日本一本二区三区精品| 老熟妇仑乱视频hdxx| 老汉色av国产亚洲站长工具| 三级毛片av免费| 中文字幕高清在线视频| 午夜影院日韩av| 男女之事视频高清在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 麻豆成人av在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 淫秽高清视频在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 黄频高清免费视频| 中国美女看黄片| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 中文资源天堂在线| 欧美在线黄色| 国产亚洲av嫩草精品影院| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久香蕉精品热| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产私拍福利视频在线观看| 麻豆国产97在线/欧美 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 一区二区三区激情视频| 视频区欧美日本亚洲| 国产视频内射| 国产激情偷乱视频一区二区| 黄色成人免费大全| 久久精品人妻少妇| av在线播放免费不卡| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久久亚洲真实| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 999精品在线视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲人成电影免费在线| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品一及| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 人人妻人人看人人澡| 欧美日韩黄片免| 成人三级黄色视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 无人区码免费观看不卡| 色老头精品视频在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 在线观看午夜福利视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久这里只有精品中国| 欧美乱妇无乱码| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 不卡av一区二区三区| 两个人免费观看高清视频| 毛片女人毛片| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久久久久久久黄片| 桃色一区二区三区在线观看| 日本成人三级电影网站| or卡值多少钱| 亚洲第一电影网av| 欧美又色又爽又黄视频| a级毛片在线看网站| 国产成人av激情在线播放| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲中文av在线| 国产av又大| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 俺也久久电影网| 亚洲在线自拍视频| 亚洲国产欧美网| 亚洲精华国产精华精| 日韩av在线大香蕉| 成年人黄色毛片网站| 在线永久观看黄色视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 夜夜爽天天搞| 老司机午夜福利在线观看视频| xxx96com| 亚洲一码二码三码区别大吗| 三级国产精品欧美在线观看 | 国产片内射在线| 波多野结衣高清作品| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 成人永久免费在线观看视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 狂野欧美激情性xxxx| 久久香蕉精品热| 波多野结衣高清作品| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产精品乱码一区二三区的特点| 身体一侧抽搐| 久久中文看片网| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久久久久久国产a免费观看| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成人精品久久二区二区91| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美日本视频| 国产成年人精品一区二区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 欧美黄色片欧美黄色片| aaaaa片日本免费| av免费在线观看网站| 久久精品影院6| www国产在线视频色| 在线观看免费视频日本深夜| 我要搜黄色片| 成人一区二区视频在线观看| 99re在线观看精品视频| 久久久久性生活片| 免费在线观看影片大全网站| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 美女午夜性视频免费| 一本一本综合久久| 国内精品一区二区在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美一级a爱片免费观看看 | 成年女人毛片免费观看观看9| 国产亚洲av高清不卡| a级毛片a级免费在线| 成人18禁在线播放| 色在线成人网| bbb黄色大片| 手机成人av网站| 久久香蕉国产精品| 久久午夜综合久久蜜桃| 在线观看一区二区三区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日韩精品中文字幕看吧| 久久久久久国产a免费观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久久久久九九精品二区国产 | 久久婷婷成人综合色麻豆| 黄频高清免费视频| 欧美高清成人免费视频www| 两个人免费观看高清视频| 三级毛片av免费| 小说图片视频综合网站| 欧美在线一区亚洲| 亚洲国产欧美网| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品国产一区二区精华液| 精品电影一区二区在线| 日本一二三区视频观看| 手机成人av网站| 91成年电影在线观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 伦理电影免费视频| 国产精华一区二区三区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲av电影在线进入| 午夜老司机福利片| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲专区中文字幕在线| 91av网站免费观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 一二三四在线观看免费中文在| 1024香蕉在线观看| 99riav亚洲国产免费| 精品午夜福利视频在线观看一区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 五月伊人婷婷丁香| 18禁美女被吸乳视频| 中出人妻视频一区二区| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲激情在线av| e午夜精品久久久久久久| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲av熟女| 99国产精品99久久久久| 亚洲18禁久久av| 精品日产1卡2卡| www.自偷自拍.com| 麻豆国产av国片精品| 国语自产精品视频在线第100页| 精品久久久久久久毛片微露脸| 男女那种视频在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产不卡一卡二| 99热6这里只有精品| 全区人妻精品视频| 日本五十路高清| a级毛片在线看网站| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 九九热线精品视视频播放| 中文字幕最新亚洲高清| 午夜a级毛片| aaaaa片日本免费| 在线a可以看的网站| 日本免费a在线| 日日夜夜操网爽| 国产一区在线观看成人免费| 男插女下体视频免费在线播放| 日韩大尺度精品在线看网址| 日韩精品青青久久久久久| 18禁美女被吸乳视频| 色av中文字幕| 婷婷亚洲欧美| 免费高清视频大片| 99热6这里只有精品| 欧美日韩国产亚洲二区| 欧美日韩黄片免| 亚洲熟妇熟女久久| 99久久国产精品久久久| 韩国av一区二区三区四区| 国产一区在线观看成人免费| 这个男人来自地球电影免费观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 日本a在线网址| svipshipincom国产片| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久久久久久久黄片| av福利片在线| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产在线观看jvid| 69av精品久久久久久| 欧美中文综合在线视频| 成年版毛片免费区| 精华霜和精华液先用哪个| 母亲3免费完整高清在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| av福利片在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲欧美激情综合另类| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲激情在线av| 久久久国产成人免费| 亚洲一区高清亚洲精品| 色综合欧美亚洲国产小说| 香蕉久久夜色| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产亚洲欧美98| 又紧又爽又黄一区二区| 不卡av一区二区三区| 亚洲美女黄片视频| 男女视频在线观看网站免费 | 999久久久国产精品视频| 亚洲av电影在线进入| 人妻久久中文字幕网| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 波多野结衣高清无吗| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 久久中文看片网| 无人区码免费观看不卡| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美色视频一区免费| 国产一级毛片七仙女欲春2| 一夜夜www| 中文字幕久久专区| 91字幕亚洲| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美3d第一页| 精品电影一区二区在线| 黄色片一级片一级黄色片| 午夜视频精品福利| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 在线观看一区二区三区| 这个男人来自地球电影免费观看| 91大片在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 一进一出好大好爽视频| 香蕉av资源在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| www日本在线高清视频| 久久精品影院6| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲自拍偷在线| 亚洲人与动物交配视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 成人午夜高清在线视频| 中文字幕久久专区| 国产一区二区在线观看日韩 | 中文字幕高清在线视频| 精品国产美女av久久久久小说| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲中文字幕日韩| 一个人免费在线观看电影 | 亚洲av成人一区二区三| 亚洲精品一区av在线观看| av视频在线观看入口| 黄色丝袜av网址大全| 午夜免费成人在线视频| 制服诱惑二区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 最近视频中文字幕2019在线8| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 99re在线观看精品视频| e午夜精品久久久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 久久精品成人免费网站| 欧美性长视频在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 婷婷精品国产亚洲av在线| 麻豆av在线久日| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 18禁美女被吸乳视频| 99国产精品99久久久久| 18禁国产床啪视频网站| 性欧美人与动物交配| 午夜福利高清视频| 1024视频免费在线观看| 黄色a级毛片大全视频| www.自偷自拍.com| av在线天堂中文字幕| 淫秽高清视频在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美三级亚洲精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美丝袜亚洲另类 | 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 女人被狂操c到高潮| 欧美成人免费av一区二区三区| 色av中文字幕| 老司机靠b影院| 午夜福利视频1000在线观看| 国产精品亚洲美女久久久| 国产三级黄色录像| 一本精品99久久精品77| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 99久久综合精品五月天人人| 久久久国产欧美日韩av| 91国产中文字幕| 国产视频一区二区在线看| 国产黄色小视频在线观看| 精品高清国产在线一区| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产一区二区三区视频了| 91大片在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品1区2区在线观看.| videosex国产| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产午夜精品久久久久久| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产蜜桃级精品一区二区三区| av片东京热男人的天堂| 国产99白浆流出| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一级毛片高清免费大全| 两个人的视频大全免费| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲五月天丁香| 午夜日韩欧美国产| 一二三四社区在线视频社区8| 日本三级黄在线观看| 黄色女人牲交| 成人欧美大片| 51午夜福利影视在线观看| 婷婷精品国产亚洲av| 男人的好看免费观看在线视频 | 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产一区二区三区视频了| 三级毛片av免费| 国产在线观看jvid| 欧美国产日韩亚洲一区| www.999成人在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 岛国在线免费视频观看| 国产99白浆流出| 亚洲成人久久爱视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 视频区欧美日本亚洲| 日本熟妇午夜| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲专区国产一区二区| bbb黄色大片| 日韩欧美精品v在线| 久久久久精品国产欧美久久久| 十八禁网站免费在线| 搡老熟女国产l中国老女人| 日韩av在线大香蕉| 少妇粗大呻吟视频| 欧美一级毛片孕妇| 男女床上黄色一级片免费看| netflix在线观看网站| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 色综合婷婷激情| 国产成人精品久久二区二区91| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 婷婷六月久久综合丁香| 国产av麻豆久久久久久久| 91av网站免费观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| xxxwww97欧美| 1024香蕉在线观看| 国产亚洲精品av在线| 一级片免费观看大全| 两个人的视频大全免费| 国产v大片淫在线免费观看| 日韩欧美三级三区| 一本综合久久免费| 亚洲五月婷婷丁香| 久久人人精品亚洲av| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品熟女少妇八av免费久了| 午夜福利欧美成人| 成人一区二区视频在线观看| 大型av网站在线播放| 我的老师免费观看完整版| 国产成人欧美在线观看| 久久久久久久久久黄片| 国产成+人综合+亚洲专区| 十八禁人妻一区二区| 日本五十路高清| 正在播放国产对白刺激| 淫秽高清视频在线观看| 久久国产精品影院| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲av片天天在线观看| www.www免费av| av中文乱码字幕在线| 精品久久久久久久久久久久久| 淫秽高清视频在线观看| 小说图片视频综合网站| 国产视频内射| 免费电影在线观看免费观看| 国产午夜精品论理片| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲国产精品999在线| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 色哟哟哟哟哟哟| 特大巨黑吊av在线直播| 长腿黑丝高跟| 白带黄色成豆腐渣| 午夜激情福利司机影院| 欧美午夜高清在线| 国产午夜精品论理片| 91国产中文字幕| 在线视频色国产色| 一级毛片女人18水好多| 日韩av在线大香蕉| 97碰自拍视频| 制服人妻中文乱码| 国产亚洲精品久久久久5区| 999久久久精品免费观看国产| 久久草成人影院| АⅤ资源中文在线天堂| 成年版毛片免费区| 99热6这里只有精品| 1024香蕉在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 最近在线观看免费完整版| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜免费成人在线视频| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲av熟女| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产精品 欧美亚洲| 舔av片在线| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 婷婷丁香在线五月| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 亚洲av第一区精品v没综合| 悠悠久久av| 99热这里只有精品一区 | 一级片免费观看大全| 午夜免费成人在线视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲全国av大片| 精品久久久久久久久久久久久| 香蕉丝袜av| 日韩欧美 国产精品| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一个人免费在线观看的高清视频| 一区二区三区激情视频| 成人三级做爰电影| videosex国产| 日韩中文字幕欧美一区二区| 色综合欧美亚洲国产小说| videosex国产| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 人妻久久中文字幕网| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲精品在线美女| 国产激情久久老熟女| av在线天堂中文字幕| 悠悠久久av| 久久久久精品国产欧美久久久| 制服丝袜大香蕉在线| 999久久久国产精品视频| 制服人妻中文乱码| 岛国在线免费视频观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 99热这里只有是精品50| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲国产精品成人综合色| 婷婷精品国产亚洲av在线| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 麻豆av在线久日| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲国产欧美网| 麻豆国产av国片精品|