英夫力西單抗治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎

陸曉娟，盛劍秋，李恕軍，范如英，王繼恒，楊欣艷，付 蕾，王曉偉，李世榮

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100700

英夫力西單抗治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎

陸曉娟，盛劍秋，李恕軍，范如英，王繼恒，楊欣艷，付 蕾，王曉偉，李世榮

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100700

目的 分析14例英夫力西治療難治性中重度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床資料，探索英夫力西治療國人潰瘍性結(jié)腸炎的效果和安全性。方法 對我院2006年-2011年經(jīng)常規(guī)治療失敗的14例難治性中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，行英夫力西單抗治療，分別于0、2、6周按5 mg/kg全身用藥，以后每8周給藥1次，個別患者因用藥效果、病情變化等增加了用藥劑量或縮短了用藥間隔。分析英夫力西單抗治療8周有效率和緩解率，隨訪30周、54周緩解率及安全性等。結(jié)果 治療8周有效率為42.9%，緩解率為42.9%，無效率為14.3%;隨訪30周、54周緩解率分別為57.1%和42.3%。有2例患者達到黏膜愈合，至今分別隨訪35個月和28個月，病情均無復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)發(fā)生率為28.6%，無嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生。隨訪54周，有效組和無效組前兩次英夫力西單抗治療有效者所占比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015)。結(jié)論 應(yīng)用英夫力西治療14例難治性中重度潰瘍性結(jié)腸炎，取得了良好的治療效果，前兩次治療有效可預(yù)示遠期治療效果好，近期的藥物不良反應(yīng)不影響程序性治療的進行。英夫力西單抗可作為國人難治性潰瘍性結(jié)腸炎的挽救治療方法。

潰瘍性結(jié)腸炎;英夫力西單抗;回顧性分析

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種易反復(fù)發(fā)作的慢性腸道炎性疾病，糖皮質(zhì)激素是難治性中重度UC的首選藥物，60%患者可達緩解，然而30% ～40%的患者存在激素抵抗或依賴［1-2］。國外有報道，首次診斷后5年，有30%左右的患者因藥物治療失敗而需手術(shù)治療;然而，術(shù)后并發(fā)癥［3］(如儲袋炎、便失禁、性功能障礙、女性不孕不育等)的發(fā)生率較高。術(shù)后10年發(fā)生儲袋炎的風(fēng)險為45.5%［4］，嚴(yán)重影響UC患者的生活質(zhì)量。

英夫力西單抗是人-鼠嵌合體腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的單克隆抗體。在 1991 年，Murch 等［5］報道發(fā)現(xiàn)IBD患者的TNF血清濃度明顯高于健康對照人群。UC患者平均TNF血清濃度為27 pg/mL，高于克羅恩病(Crohn’s disease，CD)患者(16 pg/mL);隨后又有報道提示UC患者腸黏膜、糞便中存在高濃度的TNF［6-8］;認(rèn)為 TNF-α在CD和 UC的腸道炎癥發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。英夫力西單抗能有效阻斷TNF的作用，是一種有效的抗炎因子。Sands等［9］報道激素抵抗型UC患者英夫力西單抗治療有效率達50%;Probert等［10］一個小樣本的觀察報道英夫力西單抗組和安慰劑組無明顯差異;Jarnerot等［11］發(fā)現(xiàn)英夫力西單抗治療組71%患者避免結(jié)腸切除，而安慰劑組僅為33%。Rutgeerts等［12］進行了兩個對照研究(ATC-1和ATC-2)，共納入700例難治性中重度UC患者，217例為激素抵抗型;對于激素抵抗型患者，英夫力西單抗早期臨床有效率為63%～70%。然而，關(guān)于在中國人群中英夫力西單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的報道較少。我們通過對我院收治的14例英夫力西單抗治療難治性中重度UC進行回顧性分析，以探索在中國人群中應(yīng)用英夫力西單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果和安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 北京軍區(qū)總醫(yī)院2006年-2011年收治的經(jīng)常規(guī)治療失敗后，應(yīng)用英夫力西單抗治療的難治性中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者14例，均為激素抵抗或依賴的患者。糖皮質(zhì)激素抵抗定義為足量應(yīng)用4周無緩解，糖皮質(zhì)激素依賴定義為減量至10 mg/d即無法控制發(fā)作或停藥后3個月復(fù)發(fā)者。

1.2 研究方法 基本給藥方法按5 mg/kg，于0、2、6周作為誘導(dǎo)期治療，其后每8周靜脈輸注1次，作為鞏固治療。收集以上患者相關(guān)數(shù)據(jù):人口統(tǒng)計學(xué)的變量(性別、年齡、吸煙)、疾病基本特征(疾病的累及范圍、病程、既往發(fā)作次數(shù)、激素和免疫制劑的使用)、第一次英夫力西單抗使用前Mayo評分、第一次和第二次使用英夫力西單抗后的Mayo評分、英夫力西單抗治療8周/30周/54周的治療效果、合并用藥、英夫力西單抗不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對于連續(xù)變量，計算平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)和范圍。對于分類變量，計算百分率。用卡方檢驗比較有效組和無效組的定性數(shù)據(jù);用t檢驗比較有效組和無效組的定量數(shù)據(jù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 共觀察14例英夫力西單抗治療激素抵抗或依賴的難治性中重度UC患者，男11例，女3例;年齡13～51歲，中位年齡34.4歲;病程3～360個月，平均病程79.6個月;病變范圍為左半結(jié)腸者共4例，全結(jié)腸者共10例。第一次英夫力西單抗治療前Mayo評分為6～12分，平均9分。14例患者全部接受過五氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素治療，3例使用過硫唑嘌呤、4例使用過環(huán)磷酰胺，有1例既往曾用過英夫力西單抗治療，1例曾行干細胞治療。

2.2 治療效果 治療8周有效率42.9%，緩解率42.9%，無效率14.3%;隨訪 30 周緩解率 57.1%，隨訪54周緩解率42.3%。10例治療有效患者，均用5氨基水楊酸類藥物維持治療;2例患者達到黏膜愈合，至今分別隨訪35個月和28個月，病情均無復(fù)發(fā)。4例無效患者中，2例改用環(huán)孢素治療，1例有效，達到臨床緩解，另1例處于輕度、活動期;另2例無效患者因主要病變在直腸乙狀結(jié)腸，繼續(xù)以5氨基水楊酸類藥物口服及糖皮質(zhì)激素、美沙拉嗪灌腸，病情仍反復(fù)發(fā)作。

2.3 不良反應(yīng) 有 4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，占28.6%。其中出現(xiàn)1例輸液反應(yīng)，2例呼吸道感染，1例白細胞減少，無嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 英夫力西單抗治療效果與患者基本情況的關(guān)系

隨訪54周，持續(xù)有效者中前兩次治療有效的患者占83.3%，無效者中前兩次治療有效的比例為50%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015)。此外，有效組和無效組在性別、年齡、吸煙情況、既往發(fā)作次數(shù)、病程、結(jié)腸受累的范圍、同時使用其他免疫制劑、治療前病情嚴(yán)重程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 英夫力西單抗治療隨訪54周效果與UC患者基本情況的關(guān)系Tab 1 Characreristics of patients with ulcerative colitis according to response to therapy with infliximab at week 54

3 討論

20世紀(jì)60年代，重度潰瘍性結(jié)腸炎的死亡率高達25%［13］，糖皮質(zhì)激素靜脈給藥大幅度地降低了其死亡率［14］。然而，約30%重度UC糖皮質(zhì)激素治療無效［2，15-16］。環(huán)孢素被證實對激素抵抗的UC患者短期有效，有效率高達80%［17-20］，后期仍有一部分患者不可避免手術(shù)［21］。在認(rèn)識到英夫力西單抗對UC有效之前，結(jié)腸切除術(shù)還是環(huán)孢素治療失敗后唯一的治療辦法［22］。近年來，不斷有學(xué)者提出英夫力西單抗可以作為環(huán)孢素治療失敗后的補救治療［20］，且安全性好于環(huán)孢素［21］。

近年，國外報道了許多英夫力西單抗治療糖皮質(zhì)激素抵抗UC有效的研究。Chey等［23］報道了8例接受英夫力西治療的患者，均應(yīng)答較好，緩解超過5個月。Sands等［9］報道8例患者隨機接受英夫力西單抗治療(3例5 mg/mL、3例10 mg/mL、2例20 mg/mL)，3例應(yīng)用安慰劑，結(jié)果50%英夫力西單抗治療患者經(jīng)2周治療有效。Kohn等［24］報道10/13(77%)的患者臨床有效，9/13(69%)患者持續(xù)有效。在我們的研究中，治療8周有效率42.9%，緩解率42.9%，無效率14.3%;隨訪30周緩解率 57.1%，隨訪54周緩解率42.3%，與ATC-1和ATC-2研究結(jié)果接近;但本研究中的患者黏膜愈合率較低，隨訪54周僅2例達到黏膜愈合，這2例患者均用藥11次，故考慮黏膜愈合率較ATC-1和ATC-2低與本組患者平均用藥次數(shù)少有關(guān)［25］。

我們觀察發(fā)現(xiàn)在規(guī)范化用藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者具體情況進行個體化調(diào)整，對提高治療效果有一定意義［25］。我們有1例患者按規(guī)范化用藥，未到第二次治療時間，病情即出現(xiàn)反復(fù)，提前給藥并提高給藥劑量后，患者病情穩(wěn)定，并最終達到黏膜愈合。另1例患者于外院曾用過英夫力西單抗治療兩次(5 mg/kg，0周、2周)，治療有效，未繼續(xù)用藥，1年后病情復(fù)發(fā)再次英夫力西單抗治療(5 mg/kg)無效;入我院后增加劑量(10 mg/kg)有效。這也是我們研究中8周有效率和緩解率較國外報道更高的原因。

目前關(guān)于英夫力西單抗的臨床觀察研究均顯示英夫力西單抗的安全性較好，包括多項英夫力西單抗作為環(huán)孢素補救治療的觀察均顯示其安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生率 Chaparro等［21］報道為 23%，Manosa 等［26］報道為18.7%，Leblance 等［27］的研究是 27%，與本研究相似(28.6%)。在我們的研究中，最常見的不良反應(yīng)是感染(占14.3%)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，這與用藥前嚴(yán)格排除結(jié)核病及感染有關(guān)。

我們觀察了患者的多項基本情況，包括性別、年齡、吸煙情況、既往發(fā)作次數(shù)、病程、結(jié)腸受累范圍、同時使用其他免疫制劑、治療前病情嚴(yán)重程度、前兩次治療后的效果。隨訪54周，有效組和無效組比較，前兩次英夫力西單抗治療有效者所占的比例在兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示前兩次治療有效可預(yù)示以后效果好。其余各因素在有效組和無效組中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但國外有研究報道，英夫力西單抗治療同時合用嘌呤類的藥物能增加療效［21］，我們的研究也顯示有效組有33.3%患者合并使用其他免疫制劑，而無效組無聯(lián)合使用的情況(P=0.07)，考慮增加樣本量，差異可能會有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，我們觀察發(fā)現(xiàn)英夫力西和環(huán)孢素可互為挽救治療。

本研究有一定的局限性，因為是回顧性研究，例數(shù)較少。有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率與ACT1和ACT2相似，顯示英夫力西單抗對中國人群治療有效，前兩次治療有效可預(yù)示遠期治療效果好，用藥次數(shù)越多效果越好，且其安全性較好，可以作為激素抵抗的難治性中重度UC的補救治療。

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Infliximab salvage in treatment of refractory ulcerative colitis

LU Xiaojuan，SHENG Jianqiu，LI Shujun，F(xiàn)AN Ruying，WANG Jiheng，YANG Xinyan，F(xiàn)U Lei，WANG Xiaowei，LI Shirong
Department of Gastroenterology，the Military General Hospital of Beijing PLA，Beijing 100700，China

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of infliximab therapy in Chinese patients with refactory moderate to severe ulcerative colitis.Methods14 patients with moderate to severe active ulcerative colitis，who had active disease despite treatment with conventional therapy，mostly recerived infliximab(5 mg/kg)intravenously at the 0，2，6 weeks，and then every 8 weeks，while few patients increased dosage or shortened use interval.The clinical data of 14 cases were retrospectively analyzed，including effective rate and remission rate at week 8，remission rate at follow-up 30 and 54 weeks respectively，as well as safety.ResultsThe clinical effective rate was 42.9%and remission rate was 42.9%at 8 weeks，clinical remission rates are 57.1%at week 30 and 42.3%at week 54.Two patients achieved mucosa healing.The rate of adverse events was 28.6%(4 cases).Among the 14 patients，no serious adverse events happened.Patients who achieved response after the first two infliximab infusion were more likely to have a clinical response at week 54(P=0.015).ConclusionTreatment with infliximab in the 14 patients with refractory ulcerative colitis is effective，and have high safety in short term.The first two times effective treatment could indicate good therapy effect in long-term follow-up.Therefore，infliximab could be used as salvage therapy in refractory ulcerative colitis.

Ulcerative colitis;Infliximab;Retrospective analysis

R574.62

A

1006-5709(2012)08-0764-03

2012-07-01

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.023