痰熱清聯(lián)合抗生素治療ICU內(nèi)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效及預(yù)后觀察

田 佳 楊 波

海南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南?？?570010

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是患者接受機(jī)械通氣48 h后或停用機(jī)械通氣，拔除人工氣道48 h內(nèi)所發(fā)生的肺實(shí)質(zhì)感染，VAP在ICU的發(fā)病率為15%～60%，死亡率達(dá)20%～76%[1-2]。VAP會導(dǎo)致機(jī)械通氣時間、抗生素應(yīng)用時間和住ICU時間延長。機(jī)械通氣時間越長，死亡率越高[3]。痰熱清注射液是國家實(shí)施中藥指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)后第一個批準(zhǔn)上市的中藥注射液，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其具有抑菌、退熱、止咳、祛痰等作用[4]。本研究對106例VAP患者進(jìn)行了抗感染治療和抗感染聯(lián)合痰熱清綜合治療的隨機(jī)對照研究，以觀察痰熱清對于VAP的治療作用和預(yù)后影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取了2009年8月～2012年2月在我院ICU接受治療并同意本研究的患者58例（經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過）。隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組30例，男16例，女14例，平均年齡（62.5±10.6）歲，APECHⅡ評分（31.1±6.6）分。對照組 28例，男16例，女 12例，平均年齡（61.7±9.7）歲，APECHⅡ評分（29.9±5.8）分。兩組患者年齡、性別、APECHⅡ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：使用呼吸機(jī)≥48 h或停用機(jī)械通氣、拔除人工氣道48 h內(nèi)發(fā)病，與機(jī)械通氣前胸片比較出現(xiàn)肺部浸潤性陰影或出現(xiàn)新的浸潤性陰影，有肺實(shí)變體征和（或）濕性啰音，伴下列條件之一：①體溫＞37．5℃，呼吸道出現(xiàn)膿性分泌物。②外周血白細(xì)胞總數(shù)增高（WBC＞10 ×109/L）或降低（WBC＜4 ×109/L），伴或不伴核左移。 ③起病后從支氣管分泌物中分離出新的病原菌。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 在入選本研究前48 h內(nèi)曾接受抗菌藥物治療，嚴(yán)重肝、腎功能障礙，此外，痰培養(yǎng)病原菌對患者所應(yīng)用的抗生素耐藥也予剔除。

1.2 方法

1.2.1 抗感染治療 所有入選的患者給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時行痰細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)[6]。試驗(yàn)組在使用抗生素治療的同時給予痰熱清注射液（上海凱寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）20 mL加入5%葡萄糖注射液220 mL靜滴，每日1次，療程為14 d。

1.2.2 一般治療 所有患者均建立人工氣道（經(jīng)口氣管插管或氣管切開），采取頭高位30°，口咽部護(hù)理2次/d，定期更換呼吸機(jī)管道，避免抑酸劑應(yīng)用，盡量減少鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用劑量，配合營養(yǎng)支持等常規(guī)處理。

1.3 觀察指標(biāo)

一般情況觀察：逐日觀察記錄病程中患者癥狀、體征變化；實(shí)驗(yàn)室檢查：用藥開始前行血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能，血?dú)夥治觯珻反應(yīng)蛋白（CRP）和血小板壓積（PCT）檢查。用藥后第3、7 天復(fù)查上述指標(biāo)；影像學(xué)檢查：用藥前和用藥后第7天各查1次床旁胸片；細(xì)菌學(xué)檢查：用藥前和用藥后第7 天分別行痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療7 d后評估療效，觀察28 d后評估預(yù)后。參照《VAP管理策略和建議》[7]及衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)[8]，分為痊愈、顯效、有效和無效。痊愈：主要癥狀、體征完全消失，X線胸片及胸部CT檢查炎癥病灶完全吸收消散，血白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常；顯效：主要癥狀、體征明顯緩解，血白細(xì)胞恢復(fù)正常，胸部X線及CT檢查炎癥病灶吸收消散20%以上；有效：主要癥狀、體征減輕，胸部X線及CT檢查炎癥病灶吸收消散20%以下；無效：主要癥狀、體征無變化，胸部X線及CT檢查炎癥病灶無吸收消散或擴(kuò)大。預(yù)后評價：評價機(jī)械通氣時間、抗生素使用時間、住ICU時間及28 d死亡率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，當(dāng)計量資料為正態(tài)分布且方差齊時以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并采用t檢驗(yàn)；當(dāng)計量資料為非正態(tài)分布時用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，并采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組間原發(fā)疾病情況比較：試驗(yàn)組急性左心衰6例，腦血管意外5例，慢性阻塞性肺疾病4例，脊柱損傷術(shù)后4例，重癥急性胰腺炎4例，心肺復(fù)蘇術(shù)后4例，糖尿病酮癥酸中毒2例，產(chǎn)后大出血1例。對照組急性左心衰4例，腦血管意外5例，慢性阻塞性肺疾病3例，脊柱損傷術(shù)后3例，重癥急性胰腺炎3例，心肺復(fù)蘇術(shù)后4例，糖尿病酮癥酸中毒2例，產(chǎn)后大出血2例，腹部閉合傷術(shù)后2例。兩組患者原發(fā)疾病比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組應(yīng)用抗生素情況比較

試驗(yàn)組哌拉西林/他唑巴坦8例、頭孢哌酮/他唑巴坦6例、頭孢哌酮/舒巴坦5例、美洛培南3例、亞胺培南3例、左氧氟沙星3例、莫西沙星2例。對照組哌拉西林/他唑巴坦6例、頭孢哌酮/他唑巴坦7例、頭孢哌酮/舒巴坦4例、美洛培南2例、亞胺培南2例、左氧氟沙星1例、莫西沙星3例。兩組間應(yīng)用抗生素品種、劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組病原體比較

試驗(yàn)組痰液中培養(yǎng)到細(xì)菌16株。其中鮑曼不動桿菌5株，銅綠假單孢菌6株，陰溝腸桿菌1株，大腸埃希菌2株，嗜麥芽窄食單孢菌2株。對照組痰液中培養(yǎng)到細(xì)菌17株，其中鮑曼不動桿菌4株，銅綠假單孢菌7株，陰溝腸桿菌1株，大腸埃希菌1株，嗜麥芽窄食單孢菌4株。兩組間治療前病原體分布對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組療效及相關(guān)檢查結(jié)果比較

試驗(yàn)組痊愈7例，顯效10例，有效9例，無效4例，總有效率為86.7%。對照組痊愈4例，顯效8例，有效10例，無效6例，總有效率為78.6%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。見表1。兩組治療后體溫、PCT、WBC 檢查結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組療效比較（例）

表2 兩組治療前后相關(guān)檢查結(jié)果比較（±s）

表2 兩組治療前后相關(guān)檢查結(jié)果比較（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05

?

2.5 兩組預(yù)后比較

觀察28 d試驗(yàn)組機(jī)械通氣時間為（5.3±2.6）d，住ICU時間為（6.5±3.6）d，抗生素使用時間為（9.3±4.6）d，28 d 死亡率為9%。對照組機(jī)械通氣時間為 （8.5±4.1）d，住ICU時間為（9.1±4.9）d， 抗生素使用時間為 （13.3±6.3）d，28 d 死亡率為20%。因?yàn)樵囼?yàn)組患者降低了機(jī)械通氣時間、住ICU時間及抗生素使用時間?？傮w治療費(fèi)用較對照組明顯減少。兩組預(yù)后指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組預(yù)后比較（±s）

表3 兩組預(yù)后比較（±s）

組別 機(jī)械通氣時間（d）住ICU時間（d）抗生素使用時間（d）28 天死亡率（%）試驗(yàn)組（n=30）對照組（n=28）5.3±2.6 8.5±4.1 6.5±3.3 9.1±4.9 9.3±4.1 13.3±6.3 9 20

2.6 安全性

試驗(yàn)組56例患者應(yīng)用痰熱清過程中未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的副作用及不良反應(yīng)，安全性高。

3 討論

VAP在ICU內(nèi)發(fā)病率高，病死率高，耗費(fèi)大量醫(yī)學(xué)資源?？垢腥?、化痰、控制全身炎癥反應(yīng)是控制VAP的重要手段。近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株不斷增加，常規(guī)抗感染治療療效欠佳。痰熱清注射液由中藥黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹組成，根據(jù)中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥理理論分析其具有疏風(fēng)祛邪、清熱解毒、燥濕化痰、鎮(zhèn)驚安神等作用?，F(xiàn)代藥理研究具有抑菌、抗病毒、解熱、免疫調(diào)節(jié)等作用。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對于VAP在總有效率方面優(yōu)于對照組。更為重要的是，實(shí)驗(yàn)組有效地降低了機(jī)械通氣時間、住ICU時間、抗生素使用時間及28 d死亡率，明顯改善了預(yù)后。痰熱清注射液針對VAP能起到如此明顯的效果，分析其原因如下：有學(xué)者報道[9]，痰熱清可以控制全身炎癥反應(yīng)，清除炎癥介質(zhì)，降低血清 CRP、IL-6、TNF-α 的表達(dá)。 研究證實(shí)[10]，痰熱清注射液能夠有效阻抑內(nèi)毒素血癥狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)，下調(diào)主要致炎因子水平，具有良好抗炎作用。PCT是重癥感染極特異的診斷指標(biāo)，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11-12]。動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明[13]，痰熱清注射液可明顯降低大鼠血漿PCT水平；也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[14]，痰熱清注射液可有效降低人血清PCT水平，縮短炎癥持續(xù)時間，以上文獻(xiàn)報道與本研究觀察結(jié)果相吻合。藥理學(xué)研究表明，痰熱清注射液對多種細(xì)菌、病毒具有抑制作用，同時可擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善組織灌注，促進(jìn)外周白細(xì)胞的吞噬的作用，可促進(jìn)免疫球蛋白的形成，提高機(jī)體免疫力[15]。

本研究觀察結(jié)果表明，痰熱清在對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療中發(fā)揮了較好的作用，改善了預(yù)后，安全性較高。

[1] Chastre J.Conference summary：ventilator associated pneumonia[J].Respir Care，2005，20（7）：752-783.

[2] Tejerina E，F(xiàn)rutos Vivar F，Restrepo MI，et al.Incidence，risk factors，and outcome of ventilator associated pneumonia[J].J Crit Care，2006，21（1）：56-65.

[3] ATS/IDSA.Guidelines：Guidelines for the managementor adults with HAP，VAPand HCAP [J]．Am J Respir Crit CareMed，2005，171：388-416．

[4] 高益民，王忠山.對痰熱清注射液臨床藥學(xué)初步評價[J].首都醫(yī)藥，2004，11（12）：44-46.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，4（56）：201．

[6] Alp E，Voss A.Ventilator associated pnetarrmia and infection conntrot[J]．Ann CIin Mierobiol Antimicrob，2006，5（4）：7．

[7] Torres A，Ewig S.Diagnosing ventilator associated pneumonia[J]．N Engl J Med，2004，320（5）：433-435．

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：36．

[9] 余應(yīng)喜，劉景侖.痰熱清注射液對ICU呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者CRP、IL-6 和 TNF-α 的調(diào)節(jié)作用[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18（2）：184-185.

[10] 潘彥舒，張娜，朱曉磊，等.痰熱清注射液干預(yù)內(nèi)毒素血癥病理過程的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11（7）：208-510．

[11] Castelli GP，Pognani C，Cita M，et al．Procalcitonin，C-reactive protein and white blood eeHs and SOFA score in ICU：diagnosis and monitoring of sepsis[J].Minerva Anestesiol，2006，72（1-2）：69-80．

[12] Gian PC，Claudio P，Michael M，et al．Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome，sepsis and organ dysfunefion[J].Crit Care，2004，8（4）：213-216．

[13] 趙中江，孫冀武，鄧哲.痰熱清注射液對膿毒癥大鼠免疫調(diào)節(jié)及生存率的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2010，19（2）：285-287.

[14] 肖本蓮，雷小平.痰熱清注射液佐治危重新生兒伴全身炎癥反應(yīng)綜合征療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2009，19（1）：27-28.

[15] 張穎，李廷謙，王剛，等.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期隨機(jī)對照試驗(yàn)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4（5）：3002-3051.