營養(yǎng)素和植物化學物通過NMDAR改善認知的研究進展

李 衛(wèi)，么春艷，王 茵

(浙江省醫(yī)學科學院，浙江杭州310013)

認知功能由多個認知域構成，包括定向、注意、記憶、計算、分析、綜合、理解、判斷等，其中某一個認知域發(fā)生障礙就稱為該認知域障礙，多個認知域發(fā)生障礙則稱為認知功能障礙［1］。隨著我國逐漸步入老齡化社會，隨齡增長的認知功能障礙，如阿爾茨海默綜合癥(Alzehimer Disease，AD)［2］、血管性癡呆(Vascular Dementia，VaD)［3］等引發(fā)的老年人認知功能障礙已經成為公共健康問題，嚴重影響了老年人的生活質量。而且現(xiàn)代社會競爭越激烈，生活壓力逐漸增大，精神性疾病(精神分裂癥［4］、抑郁癥［5］和癲癇［6］等)導致的認知功能障礙也隨之上升?？傊?，認知功能障礙已嚴重危害人類健康，影響生活質量，如何改善認知功能成為亟待解決的社會和醫(yī)學問題之一。

導致認知功能障礙的原因很多，N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate，receptor，NMDAR)功能紊亂是其中重要原因之一。近年來，科研工作者對NMDAR不同亞單位的特性以及各配體結合位點的功能特征進行了深入探討［7］，NMDAR成為篩選治療認知功能障礙有效藥物的新靶點。目前，關于NMDAR拮抗劑的研究已取得較大發(fā)展，從競爭性拮抗劑到亞型高選擇性非競爭性拮抗劑，這些新型藥物的安全性得到很大提高，但其毒性作用卻不容忽視，同時較低的口服吸收率也限制了其推廣應用［8］。因此從營養(yǎng)學角度研究營養(yǎng)素和植物化學物如何調節(jié)NMDAR活性，進而改善、延緩或阻止人類認知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展有很大優(yōu)勢和發(fā)展空間。本文對通過調節(jié)NMDAR活性及其蛋白表達來改善人類認知功能，且在人類日常膳食中含量較豐富的營養(yǎng)素和植物化學物做一綜述。

1NMDA受體

谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)介導興奮性突觸反應的重要神經遞質，NMDAR是谷氨酸的離子型受體，能與其結合并發(fā)揮生理效應。NMDAR主要分布于大腦皮層、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干的突觸前膜和突觸后膜上，在突觸可塑性以及突觸傳遞方面起著重要作用［7］。迄今為止，已經通過分子克隆鑒定出七種NMDAR亞單位，包括NR1、NR2A～D和NR3A～B。功能性的NMDAR是由NR1亞單位和一種或多種NR2亞單位構成的異四聚體，其晶體結構是N1/N2/N1/N2［9］。NR1亞基為功能性亞基，是組成離子通道必不可少的組分，對NR2亞基在區(qū)域分布及亞型表達起調控作用［10］。NR2亞基是調節(jié)亞基，NR2A亞單位可能成為治療某些神經精神性疾病的新靶點，如癲癇［11］和精神分裂癥［12］;NR2B 亞單位與神經退行性疾病有關［13］;NR2C亞單位能增強NMDAR對鋅離子濃度的敏感性［14］。NR3亞基在NMDAR中主要發(fā)揮抑制作用，NR3A亞單位在早期神經元分化、遷移和突觸成熟的過程中起重要作用［15-16］。NR3亞基與NR1和NR2亞基組裝在一起形成NR1/NR2/NR3的聚合體具有更低的單通道電導、鈣離子通透性以及鎂離子阻斷特性［17］。

NMDAR的所有亞基均有類似的跨膜結構(圖1［7］)，N 末端位于細胞外，C 末端位于細胞內，中間由3個跨膜片段，即TM1、TM3和TM4，以及一個位于TM3與TM4之間的發(fā)卡環(huán)(TM2)構成，TM2是組成離子通道的主要部分。C端的大小依賴于不同的亞基構成，它具有多個可與細胞內蛋白相互作用的結合位點。激活NMDAR需要同時結合兩種激動劑，即谷氨酸和甘氨酸(或D-絲氨酸)，谷氨酸的結合位點位于NR2亞基，而甘氨酸的結合位點位于NR1或NR3亞基［18-19］，直接激活谷氨酸位點會引起興奮毒性，而激活甘氨酸位點是一個可行的方法［20］。

圖1 NMDA受體的配點結合位點［7］Fig.1 Potention sites for ligand binding at NMDARs［7］

2 NMDA受體及其亞單位在認知功能中的作用

1973 年，Bliss等［21］提出短暫、多次、高頻率的刺激海馬區(qū)突觸前膜，可導致該突觸強度持續(xù)增強，維持數(shù)小時，數(shù)天甚至數(shù)周，此現(xiàn)象被稱為長時程增強(long-term potentiation，LTP)。LTP是中樞神經系統(tǒng)可塑性的一種模式，是記憶形成和鞏固過程中神經元活動的客觀指標［22-23］，近30年來，大腦海馬 LTP一直作為在突觸水平衡量哺乳動物記憶能力的金指標［24］。NMDAR在海馬發(fā)育早期即參與了LTP的建立，其功能異常會導致認知功能障礙。在靜息電位下，NMDAR通道有Mg2+阻斷，處于非激活狀態(tài)。激活NMDAR必須具備兩個條件［24］:在 AMPA受體(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zoleppropionate，AMPAR)協(xié)助下打開Na+通道，促使突觸后膜局部發(fā)生去極化，移開Mg2+;突觸前膜釋放的谷氨酸與NMDAR結合后，激活Ca2+通道，胞內Ca2+增加，繼而引發(fā)一系列級聯(lián)反應，最終改變突觸后膜的性質，建立LTP。LTP產生后，突觸后膜釋放一些逆向信使分子作用于突觸前膜，增強谷氨酸的釋放，維持 LTP［25］。

NMDAR對認知功能的重要的作用尤其體現(xiàn)在學習和空間記憶能力方面［26］，若阻斷NMDAR會導致長時程或短時程記憶缺失［27-28］。通過基因敲除技術證明，NR1、NR2A或NR2B亞基缺失都不同程度的導致小鼠學習和空間記憶能力障礙以及影響LTP形成［29-31］。NR2 亞單位增強突觸可塑性［32］，NR3 亞單位調節(jié)突觸成熟［33］。Clayton研究發(fā)現(xiàn)老齡大鼠較青年大鼠腦內NR2B亞基mRNA及其蛋白質都明顯減少［34］，在一定范圍內NR2B亞基的過表達則表現(xiàn)為學習記憶力增強［35］。

適度激動NMDAR對認知、記憶具有積極作用，但若谷氨酸釋放過多或過度激動NMDAR，將導致神經元損傷以及認知功能障礙等一系列興奮毒性，如中風、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、疼痛等［13］。

3 營養(yǎng)素和植物化學物作用于NMDA受體改善認知功能障礙

3.1 營養(yǎng)素提高NMDA受體功能

1997年Magnusson［36］研究表明限制飲食的26月老齡鼠，其認知能力僅次于正常飲食的3月齡鼠，高于正常飲食的10月齡鼠。自此之后，掀起了從營養(yǎng)學角度研究攝入營養(yǎng)素改善認知功能障礙的研究熱潮。近年來研究者發(fā)現(xiàn)某些脂肪酸、維生素以及礦物質等可直接作用于NMDAR，增強NMDAR亞單位活性及其蛋白表達，進而改善認知功能。

3.1.1 脂類 AD基因過表達的轉基因大鼠若缺乏n-3多不飽和脂肪酸，將導致海馬區(qū)NR2A、NR2B和NR1亞基功能低下以及皮層區(qū)Ca2+蛋白激酶活性降低。但是正常大鼠缺乏n-3多不飽和脂肪酸，對其認知功能影響甚微［37］。Chytrova［38］和 Moreira 等［39］則發(fā)現(xiàn)給予富含DHA(二十二碳六烯酸)的食物可有效提高成年鼠的谷氨酸能系統(tǒng)、突觸可塑性以及軸突增長速度進而提高學習和空間記憶能力，說明多不飽和脂肪酸不僅能改善老齡鼠及AD過表達鼠的認知功能障礙，同時也能提高正常成年鼠的認知能力。也有研究發(fā)現(xiàn)飽和高級脂肪酸軟脂酸(棕櫚酸)的?；饔媚苄揎桸MDAR和AMPAR，進而提高學習能力［40］。此外，高膽固醇可增強突觸可塑性使小鼠在水迷宮實驗中表現(xiàn)出色［41］，而高脂肪攝入則損傷突觸可塑性進而導致學習能力下降［42］。因此日常膳食中應控制脂肪的攝入，而適量不飽和脂肪酸對維持認知功能很有效。

3.1.2 產能營養(yǎng)素 蛋白質、脂肪和碳水化合物是三大產能營養(yǎng)素，能量是維持機體正常生理功能所必須的。一系列研究表明限制三大營養(yǎng)素(60%正常喂養(yǎng))的攝入能促進谷氨酸與NMDAR［3H］位點結合［43］，增強 LTP［44］、突觸可塑性［45］、NR1［44］、NR2A以及NR2B亞基功能［45］，從而提高小鼠的認知能力。肥胖本身可能對認知功能產生負面影響［46］，對肥胖小鼠限制產能營養(yǎng)素的攝入會增強NR2A亞基和NR2B亞基的表達，但對正常小鼠并無此效果［47］。因此限制產能營養(yǎng)素的攝入能否提高認知能力還存在爭議，需要深入研究。

3.1.3 礦物質 Zn2+對神經元分化、成熟以及突觸發(fā)生起重要作用［48］。幼鼠在出生前或出生后早期，缺Zn2+將導致認知功能損傷，這與 NMDAR 有關［49］。Chowanadisai等［49］喂養(yǎng)孕鼠缺鋅食物，在幼鼠出生后第二天NR1、NR2A和NR2B亞單位的表達低于正常飲食鼠，出生后65天NR1亞單位仍低水平表達。弱智兒童及AD患者頭發(fā)和血清中鋅含量明顯偏低［50-51］。此外，Zn2+是 NMDAR 變構抑制劑，以納摩爾濃度選擇性結合于NR2A亞單位的N端，能抑制NMDAR過度激動引起的興奮毒性［52］。所以孕婦、嬰幼兒以及老年人要注意鋅的攝入，多食含鋅量高的食物，如海產品、紅色肉、肝臟、蛋類和花生等。

NMDAR過度激活是導致遲發(fā)型神經元死亡的關鍵，作為天然的NMDAR拮抗劑—Mg2+，可以有效抑制NMDAR活性，發(fā)揮神經保護作用。Mg2+(1.0～3.0mmol/L)可對NMDAR興奮毒性損傷起保護作用，且濃度為2.0mmol/L時保護作用最明顯［53］。不僅如此，Mg2+抑制NMDAR誘導的海馬神經元凋亡與時間窗有一定的關系［54］，因此在重型顱腦損傷治療中應盡早使用鎂劑。

3.1.4 維生素 早期的研究表明幼鼠和成年小鼠若缺乏維生素A將導致海馬區(qū)LTP功能下降以及空間學習能力和記憶力障礙，尤其在海馬發(fā)育關鍵時期，這種損傷是不可逆的［55-56］。最新報道妊娠期間缺乏維生素A會影響出生后幼鼠的學習及空間記憶能力，這與NR1亞基表達受限有關［57］。建議要多食富含維生素A的食物，如動物肝臟、魚肝油、奶制品、蛋類以及深色蔬菜，孕婦尤其要注意維生素A的攝入。

3.2 植物化學物作用于NMDA受體改善認知功能障礙

植物化學物是植物的次級代謝產物，除個別是維生素的前體物外均為非營養(yǎng)素物質，廣泛存在于果蔬和谷物中。迄今為止，天然存在的植物化學物總量約為6～10萬種，主要分為類胡蘿卜素、植物固醇、皂苷、芥子油苷、多酚(類黃酮和花青素類)、蛋白酶抑制劑、單萜類、植物雌激素、硫化物和植酸［58］。其中，多酚類化合物由于具有抗氧化、抗炎、抗癌以及保護心血管等生理活性，已經成為國內外營養(yǎng)科學研究的熱點之一。近年研究表明多酚化合物在防治人類慢性病［59］及神經退行性疾病引發(fā)的認知功能障礙［60］等方面有良好作用。多酚類化合物提高認知作用的機制主要包括抗氧化損傷［61］、抗淀粉樣蛋白沉積［62］、調節(jié)信號通路［63］、調節(jié)細胞外信號調節(jié)激酶以及蛋白激酶等酶的表達［64］等。下面僅對以NMDAR為靶點提高人類認知功能的果蔬中多酚類化合物做一總結。

3.2.1 膳食黃酮類 多酚類化合物能預防興奮毒性的功能吸引了眾多學者對其進行深入研究，其中研究最多的是膳食黃酮類改善認知功能［65］。黃酮類化合物包括黃酮、黃烷醇、異黃酮、雙氫黃酮、雙氫黃酮醇、黃烷酮、花色素、查耳酮、色原酮等類別［66］。

槲皮素及其苷類為植物界分布最廣、最多的黃酮類化合物，蘆丁在蕎麥、山楂果以及桑葚等中含量豐富，近年研究發(fā)現(xiàn)它們能預防地塞米松導致的NMDAR表達受限和認知功能障礙［67］。Coultrap等［68］發(fā)現(xiàn)越橘提取物能增強NR2B亞單位上的絡氨酸殘基的磷酸化，使喂養(yǎng)越橘提取物的24月老齡鼠LTP增長高于4月齡正常喂養(yǎng)鼠，進而改善認知功能障礙。密橘黃素廣泛分布于柑橘、甜橙、柚子等水果中，Nakajima等研究表明密橘黃素能逆轉MK-801導致的認知功能障礙［64］。

染料木黃酮廣泛存在于大豆及其制品中，屬于異黃酮類化合物，具有多種生物活性。近年又發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以直接抑制NMDAR活性的作用，這種抑制興奮毒性作用具有濃度和電壓依賴雙向調節(jié)機制以及非競爭性［69］的特點。金絲桃苷(槲皮素-3-O-β-D)可以抑制NR2B亞單位表達［70］，保護由于NMDAR過度激動導致的神經元損傷及凋亡。

3.2.2 非黃酮多酚類 白藜蘆醇是一種非黃酮多酚類化合物，廣泛分布于葡萄、桑葚、花生以及紅酒中，具有抗腫瘤、抗心血管疾病、抗氧化損傷等作用。Zhang等［71］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能降低 AMPAR/NMDAR介導的興奮性突觸后電流的頻率以及幅度，從而改善腦缺血造成的認知功能損傷。徐春陽等［72］研究白藜蘆醇苷通過調節(jié)NR2B亞單位蛋白表達而發(fā)揮抗酒精中毒作用，改善酒精導致的大鼠認知功能的損害。Chen等［73］研究發(fā)現(xiàn)在大鼠心室內注射NMDA前，預先給予和厚樸酚或茶多酚，動物行為得到明顯改善。

3.2.3 其它 高麗參具有多種滋補功效，一直是高檔保健品的重要組分。研究表明，高麗參提取物人參皂苷Rg1能增強NR2A以及NR2B亞單位及其蛋白的表達，改善AD引起的認知功能障礙［74］。同時高麗參提取物Rg3(R)、Rg3(S)以及Rg5/Rk1還能抑制NMDAR過度激動引起的興奮毒性［75］。另一保健食品葛根提取物葛根素通過增加海馬區(qū)NR2A和NR2B亞基的表達來提高缺氧缺血型新生大鼠成年后的學習記憶能力［76］。

4 展望

目前已證實，認知功能受損存在由輕度認知障礙向癡呆緩慢發(fā)展及惡化的階段，因此對認知功能障礙早期的干預顯得尤為重要。NMDAR已經成為研究退行性疾病以及精神性疾病治療藥物的新靶點，相比NMDAR激動劑和拮抗劑的副作用，營養(yǎng)素和植物化學物在改善認知功能障礙方面顯現(xiàn)出極大優(yōu)勢。對具有調節(jié)NMDAR活性及其蛋白表達的各種營養(yǎng)素及植物化學物進行深入研究，將有望開發(fā)以NMDAR為靶點的新的保健食品。

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